摘 要 Abstract
合規風險是啟動藥品注冊核查考慮的重要因素。本文對啟動注冊核查的合規風險因素及申辦者合規管理進行了探討，并提出第三方專業機構參與藥品研發全生命周期合規管理的建議，以期為申辦者、研究機構、外包服務機構等研發生產主體應對基于風險的注冊核查合規管理提供借鑒。
Compliance risk is an important triggering factor in initiating drug registration inspection. This paper discussed the compliance risk factors of starting registration inspection and the compliance management of sponsors, and proposed that the third-party professional institutions should participate in the compliance management of the whole life cycle of drug research and development, expected to provide reference for sponsors, research institutions, outsourcing service agencies and other R&D and production bodies to cope with the risk-based registration inspection compliance management.
2022 年1 月1 日起實施的《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》（以下簡稱《啟動工作程序》）對參與藥學研制、藥理毒理學研究、臨床試驗以及生產制造的相關單位和機構，即“全鏈條”研發生產主體及藥品研發“全生命周期”合規風險提出核查要求，明確了啟動注冊核查的對象、啟動注冊核查的風險考慮因素、核查原則和程序等問題。《啟動工作程序》的實施應當引起申辦者、研究機構、外包服務機構等研發生產主體的高度重視。“研發生產主體”“風險因素”“重大不合規”“質量管理體系”“有因檢查”等監管概念構成了藥品注冊核查啟動及持續監管的基本框架。
一、注冊核查概述
《藥品注冊管理辦法》第四十五條規定，藥品注冊核查是指為核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件，檢查藥品研制的合規性、數據可靠性等，對研制現場和生產現場開展的核查活動，以及必要時對藥品注冊申請所涉及的化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產企業、供應商或者其他受托機構開展的延伸檢查活動。藥品注冊核查的范圍包括藥品上市許可申請，涉及藥品生產過程中處方工藝或生產批量重大變更，或者新增臨床試驗數據等補充申請。
注冊核查對象為藥品研發生產主體。根據《啟動工作程序》及相關配套文件規定，研發生產主體包括參與藥學研制、藥理毒理學研究、臨床試驗以及生產制造的相關單位和機構，覆蓋范圍廣泛，見表1。
啟動注冊核查考慮的風險因素包括品種因素和研發生產主體合規因素。本文主要討論研發生產主體合規因素，包括研發生產主體風險等級、既往接受核查情況及重大不合規問題等。同時，因審評過程中發現申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報的，監管部門可根據需要對藥品注冊申請啟動有因檢查。
對于因合規因素啟動的注冊核查，主要包括藥品研制現場核查和藥品生產現場核查。在藥品研制現場核查中，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱藥品核查中心）通過對藥品研制合規性、數據可靠性進行檢查，對藥品注冊申請的研制情況進行核實，對原始記錄和數據進行審查，以確認申報資料真實性、一致性等。在藥品生產現場核查中，藥品核查中心通過對申報品種的數據可靠性進行實地核查，以核實申報資料的真實性及商業化生產規模下相關生產和質量控制活動與申報資料的一致性等。
合規因素風險等級分為高風險、中風險和低風險。合規因素高風險主要包括真實性問題、賄賂問題、僅用于中國注冊的生物等效性（BE）試驗由境外機構完成、藥品生產企業尚無同劑型品種上市、藥品生產企業和關鍵臨床試驗數據研究機構近3 年內未接受過國內外監管機構注冊核查。合規因素中風險主要包括研發生產主體間的利益關系。對高風險等級的藥品注冊申請按照100% 的比例啟動注冊核查，對中風險等級的藥品注冊申請按照20%~40% 的比例啟動注冊核查，對低風險等級的藥品注冊申請按照10%~20% 的比例啟動注冊核查。
對于注冊核查結論明確的，國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥品審評中心）予以接收。對于注冊核查結論不明確的，藥品審評中心與藥品核查中心溝通，待注冊核查結論明確后予以接收。注冊核查發現的申請人和（或）被核查單位的問題，可作為藥品核查中心后續判斷注冊核查風險、確定核查組織模式和方法及核查地點的重要依據，也可作為藥品審評中心后續啟動注冊核查合規因素劃分的依據。
二、合規風險因素
（一）利益輸送
《啟動工作程序》規定申辦者與臨床試驗項目研究機構之間，或臨床試驗項目研究機構之間存在相關“利益關系”是合規中風險因素[1]。《啟動工作程序》未明確“利益關系”的定義。《關于加強藥品審評審批信息保密管理的實施細則》將“利益關系”主要界定為投資、持股及謀取不正當利益，由于該法規僅適用于審評審批工作人員與醫藥企業的“利益關系”，可能無法涵蓋《啟動工作程序》中“利益關系”的完整范疇。根據公司治理和上市相關規則，存在利益關系的相關方還應包括客戶、供應商、債務人、債權人、實際控制人、創始人等。
中國臨床研究能力提升與受試者保護高峰論壇（CCHRPP）發布的《臨床研究利益沖突管理共識（試行版）》中將“利益沖突”界定為兩種表現形式，一種是經濟利益沖突，另一種是其他利益沖突。經濟利益沖突主要表現為：相關人員及其直系親屬在申辦者（包括受托CRO）擁有股份或擔任高級職務以及從申辦者獲得顧問費、專家咨詢費、禮品、宴請及旅游等各種費用；相關人員及其直系親屬擁有研究相關知識產權，包括但不限于專利、商標、版權或轉讓協議等。其他利益沖突指經濟利益以外的利益沖突，如申請基金課題、獲得榮譽或獎項、擴大聲望與影響力等造成的利益沖突；學術會議贊助、資助發表論文、彼此間存在競爭關系也會產生利益沖突等[2]。
為避免因“利益關系”風險因素而啟動注冊核查，申辦者應在臨床試驗啟動前就相關方之間的“利益關系”開展專項盡職調查，并要求相關機構在與申辦者簽署的合同中承諾不存在利益關系及相關約束機制。一旦發生因未披露的“利益關系”導致的風險，申辦者可向責任方主張解除合同、損害賠償等補救措施。
（二）重大不合規問題
《啟動工作程序》具體規定了5 種類型的重大不合規問題。此外，藥品審評中心在臨床試驗和藥學研制與生產中重點關注的重大不合規問題還包括質量管理體系（QMS）是否合規，受試者的權益是否得到保障，臨床試驗或研發數據的真實性、可靠性及完整性是否存在問題，法規依從性是否有保證等。關于質量管理體系的合規性，可從臨床試驗及藥品生產兩個角度考量，本文主要探討臨床試驗和藥品生產QMS關注的合規問題。
1. 臨床試驗質量管理不合規
申辦者是臨床試驗數據質量和可靠性的最終責任人，因此，申辦者應履行管理職責，建立研究和管理團隊，對臨床試驗全過程實施質量管理。臨床試驗質量管理體系應覆蓋臨床試驗全過程，包括試驗設計、實施、記錄、評估、報告和文件歸檔，重點是受試者保護、試驗結果可靠及相關操作合規。在臨床試驗質量管理中，常見的不合規問題包括：①一般的方案違背和（或）未上報倫理；②臨床試驗記錄不符合邏輯；③臨床試驗用藥品未在醫院信息系統（HIS）體現；④倫理審查記錄不完整、不準確或未及時遞交倫理審查，倫理委員會未對項目修訂方案及知情同意書審查；⑤臨床試驗生物樣本等記錄不規范或不完善；⑥試驗方案執行（分工任務等）由未經主要研究者授權的人員執行；⑦試驗用藥品部分原始記錄不完整，規范不準確或缺失；⑧不良事件（AE）判斷不合理、描述不規范、記錄不及時；⑨臨床試驗原始記錄不完整、不規范或不準確等[3]。
2. 藥品生產質量管理不合規
藥品生產質量管理體系應涵蓋影響藥品質量的所有因素，確保所生產的產品符合申報工藝和質量要求，并最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險。在藥品生產質量管理中，常見的不合規問題包括：①存在嚴重偏離《藥品生產質量管理規范》等相關法律法規，以及可能對產品質量帶來嚴重風險或者對使用者造成危害的情形；②編造生產、檢驗記錄和數據；③隱瞞記錄和數據，無合理解釋地棄用記錄和數據，或以其他方式選擇性使用記錄和數據導致對藥品質量評價產生影響；④故意損毀、隱匿記錄和數據或者其存儲介質等破壞記錄和數據真實性的情形；⑤無法證明能按照申報的上市商業化生產條件實現持續穩定生產；⑥存在嚴重的數據可靠性問題，關鍵數據和記錄無法溯源，導致對藥品質量的評價產生影響等[4]。
三、有因檢查
《啟動工作程序》第二十九條規定，審評過程中發現申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報等，需要現場核實的，應按相關程序對藥品注冊申請啟動有因檢查[1]。
1. 真實性問題
真實性問題可啟動核查程序。所謂真實性問題，包括但不限于編造或者無合理解釋地修改相關信息和數據，隱瞞相關記錄和數據、無合理解釋地棄用記錄和數據或以其他方式選擇性使用記錄和數據，故意損毀、隱匿記錄和數據，關鍵數據和記錄無法溯源，申報資料與原始記錄不一致且影響結果評價等[5]。
2. 舉報
有明確線索的舉報亦可啟動核查程序。申辦者應重點關注臨床前及臨床試驗開展過程中的合規問題，盡可能降低來自內部或外部的舉報風險，相關合規問題包括但不限于：①試驗用藥品（如試驗用藥品的供應、存儲、回收、銷毀、服用依從性、生產、包裝、標簽等合規）。②知情同意（如知情同意書合規，或知情同意程序合規）。③倫理委員會（如缺少倫理委員會意見、倫理委員會遞交程序合規、倫理委員會組成合規）。④受試者保護（如試驗設計，個人數據保護，受試者安全和權益保障，受試者保險、補償、賠償，受試者付款等合規）。⑤監管（如缺少合規的監管部門批準文件、監管部門溝通和應對程序等）。⑥臨床試驗管理[ 如方案、病例報告表（CRF）、日記卡、調查問卷設計的合規，數據管理、監查、稽查、文件控制、統計分析、臨床試驗報告合規等]。⑦臨床試驗機構（如方案依從性，包括入排標準、安全性報告、CRF 和日記卡合規等）。⑧其他方面[ 如組織和人員、設施和設備、資格和培訓、標準操作規程（SOP）、源文件、臨床試驗合同等合規]。
臨床試驗涉及眾多參與方，包括申辦者、醫療機構、研究者、受試者、CRO、SMO、第三方檢測機構、保險公司、招募機構等。申辦者是臨床試驗的最終責任人，但臨床試驗各參與方的合規問題也會影響臨床試驗的合規，為此，筆者建議申辦者在臨床試驗項目啟動前對相關供應商開展合規盡職調查，完善申辦者與第三方簽署的合同，并有效開展供應商“全鏈條”和“全生命周期”合規管理，盡最大可能防患于未然。
四、風險等級動態調整和合規整改
1. 風險等級的動態調整
合規因素風險等級并非固定不變，而是根據后續注冊核查情況適時調整。其中，風險等級升高的情形為：既往注冊核查過程中發現存在重大不合規問題，且經后續注冊核查發現相關問題仍存在的，合規因素風險升級為高風險。風險等級降低的情形為：高風險后續經過連續兩次注冊核查，核查結論均為通過且未發現重大不合規問題的，降級為中風險；中風險后續經過連續兩次注冊核查，核查結論均為通過且未發現重大不合規問題的，降級為低風險。風險等級不調整的情形為：研發生產主體間存在利益關系的，風險等級為中風險且風險等級不調整；僅供中國注冊的BE由境外醫療機構完成，相關醫療機構風險等級為高風險且不調整；對于發現存在真實性問題、賄賂問題，自查實之日起五年內高風險等級不調整。
對于上述存在一定“劣跡”的研發生產主體，需特別關注后續注冊核查、檢查的合規管理及合規體系的建設。
2. 合規整改
存在合規問題的研發生產主體，藥品審評中心給予整改的機會。若整改后研發生產主體能夠解決相關合規問題的，則降低合規風險等級；不整改或整改后仍存在相關合規問題的，提高或不調整合規風險等級。有鑒于此，研發生產主體應梳理既往接受核查情況、與各研發生產主體間是否存在利益關系及是否存在重大不合規問題，按照梳理情況進行相應整改，并建立健全覆蓋非臨床研究、臨床試驗、生產經營、上市后研究、不良反應監測及報告的藥品全生命周期的合規管理體系。
五、申辦者合規管理
申辦者可將臨床試驗部分或全部工作委托給CRO 或根據需要聘請其他研發生產主體參與藥品研發。若受托研發生產主體自身受到有因檢查或發生重大不合規問題以及其他不合規因素而觸發注冊核查，由于申辦者是臨床試驗數據質量和可靠性的最終責任人，除申辦者的藥品注冊申請將受影響外，申辦者自身合規情況也可能受到挑戰和質疑。若申辦者對其他研發生產主體盡到合規管理責任后（如盡職調查、持續監督管理等），申辦者能否降低因其他研發生產主體不合規對自身產生的不利影響是值得思考的。同時，若申辦者注冊核查未能通過或發現其他重大不合規問題的，可能進一步導致申辦者其他藥品注冊申請的合規風險因素升高。鑒于此，申辦者應積極履行管理職責，建立研究和管理團隊，對研發生產“全鏈條”和藥品研發“全生命周期”實施合規管理，并建立完善的合規管理體系，筆者建議申辦者可基于圖1 所示建立合規管理體系。
1. 法規貫通
《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規范》《藥物非臨床研究質量管理規范》《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》等法規是我國藥品研發監管的主要依據，除此之外，立法和監管部門還就研究機構、倫理審查、數據核查、藥物警戒、藥品生產、數據安全、人類遺傳資源管理等發布了相關法律法規和規范性文件，并開展基于風險的現場核查。因此，申辦者應全面了解監管法規動態和現場核查要求，及時調整合規管理體系，嚴格依法開展藥品研發活動。
2. 外協管理
申辦者應建立第三方服務機構篩選、合同管理等合規制度，對第三方服務機構進行盡職調查，了解第三方服務機構既往接受注冊核查情況；選擇合格的第三方服務機構并與其簽署權責明確的合同，在合同中明確相關的違約責任和監督管理要求等；建立第三方供應商監督管理制度，加強對第三方服務機構外包工作的監督管理。
3. 制度建設
為規范藥品研發活動合規開展，申辦者可在企業內部建立相關的內控制度，并嚴格要求各參與方在藥品研發全生命周期活動中遵守相關的內控要求。
六、第三方專業機構合規管理
申辦者作為臨床試驗數據質量和可靠性的最終責任人，應充分理解注冊核查合規風險，提前把關研發生產主體合規風險因素，選擇合適的臨床試驗參與方并對其進行合規監督管理，積極開展合規培訓，構建基于風險的合規管理體系。考慮到申辦者臨床研究供應商管理可能存在流于形式、合規部門不熟悉臨床試驗GCP合規、臨床質量管理依賴CRO但CRO 對合規管理沒有實質性約束義務和擔當等情況。筆者建議申辦者可以嘗試引入專業的第三方臨床合規管理機構，一方面，能夠協助申辦者提升臨床合規管理水平并構建契合特定臨床研究需要的合規管理體系；另一方面，也為監管機構評估申辦者合規風險及確認申辦者落實臨床研究合規要求提供有效依據和保障。
