自20世紀(jì)90年代開始，彈簧圈栓塞一直是顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療的標(biāo)準(zhǔn)方式。全新的、具有高金屬覆蓋率和低孔隙率的血流導(dǎo)向裝置為顱內(nèi)動脈瘤的血管內(nèi)治療提供了另一種獨特方式。

血流導(dǎo)向裝置發(fā)展

血流導(dǎo)向是一個獨特的理念，最早可追溯至1993年，來源于多個顱內(nèi)支架植入后動脈瘤處血流動力學(xué)改變的經(jīng)驗。犬類動脈瘤模型介入治療的初步經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)具有大量密網(wǎng)孔的金屬支架植入后血流動力學(xué)發(fā)生變化，動脈瘤腔內(nèi)血液滯留，瘤囊更易閉塞。接下來的10~15年，主要得益于材料科學(xué)的重大進(jìn)步，神經(jīng)介入手術(shù)適應(yīng)證不斷拓展，密網(wǎng)支架能夠不受限于曲折的載痛動脈在迂曲的可視蹤微導(dǎo)管中自如通過，10年后，Wakhloo等基于廣泛的前期臨床研究發(fā)明了“血流導(dǎo)向裝置”。一些制造商也對生產(chǎn)臨床可用的血流導(dǎo)向裝置開始感興趣，這促進(jìn)了第一個商業(yè)化的血流導(dǎo)向裝置PED問世。從2007年開始，關(guān)于PED的臨床試驗大量開展。

血流導(dǎo)向的概念和效應(yīng)機制目前尚未完全知曉，其在全球范圍內(nèi)的廣泛使用正不斷提升著我們的認(rèn)知，尤其關(guān)于血流導(dǎo)向裝置誘導(dǎo)動脈瘤閉塞的機制方面。與傳統(tǒng)的血管內(nèi)治療不同，F(xiàn)D會降低動脈瘤腔內(nèi)血流量，使得血流變緩直至瘤腔內(nèi)完全血栓機化。此外，F(xiàn)D裝置高金屬覆蓋率的網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)也促進(jìn)了支架內(nèi)皮化和血管內(nèi)皮重構(gòu)。“高金屬覆蓋率”和“低孔隙率”是常用于描述FD特征的術(shù)語，其含義基本可以互換。PED的金屬覆蓋率約為40%，網(wǎng)眼直徑約為0.02~0.05mm，明顯小于普通顱內(nèi)支架的網(wǎng)眼尺寸。但在評價支架血流導(dǎo)向能力時，網(wǎng)孔密度常比單一的金屬覆蓋率指標(biāo)更為重要。

與彈簧圈栓塞不同，血流導(dǎo)向裝置可重塑動脈瘤和載瘤動脈的血流動力狀態(tài)，但并不能真正在即刻閉塞動脈瘤腔，因此也常用彈簧圈栓塞輔助FD以增強其治療效果。FD本質(zhì)上屬于支架，如跨越血管分支開口釋放，可能影響分支血管血流。目前，有多項關(guān)于FD累及眼動脈，脈絡(luò)膜前動脈以及后交通動脈(PComA)的研究。

使用FD前通常需二聯(lián)抗血小板的藥物準(zhǔn)備。

阿司匹林和氯吡格雷是最常用的藥物，其他藥物也有使用。通常在術(shù)后6個月，患者從二聯(lián)抗血小板治療過渡至單抗，動脈瘤腔內(nèi)血栓形成也開始加速。隨后幾個月，新生血管內(nèi)膜附著并沿支架生長，直至支架內(nèi)腔完全內(nèi)皮化。

FD通過重塑病變處載瘤動脈促進(jìn)動脈瘤愈合，對于穿支和分支血管的保護(hù)有不同表現(xiàn)，機制尚不完全清楚，一般認(rèn)為分支血管的保存或閉塞取決于其血流量。有持續(xù)血流需求的高流量分支，支架植入后通常不會有顯著變化；而低流量的分支或存在側(cè)支代償?shù)母偁幮匝鲿r，隨著時間推移會出現(xiàn)流量進(jìn)行性下降并最終閉塞，但通常為無癥狀性。

支架貼壁和內(nèi)瘺

如前所述，將動脈瘤隔絕于循環(huán)外的主要方式是支架內(nèi)皮化，而這取決于新生內(nèi)皮跨越支架網(wǎng)眼生長的情況。因此支架的貼壁程度是極為重要的，相反，支架錯位不貼壁則會形成內(nèi)瘺，支架和血管壁之間持續(xù)存在血流，減弱血流導(dǎo)向效應(yīng)。目前，已常規(guī)使用CBCT來確認(rèn)支架釋放后位置的可靠性。CBCT的技術(shù)進(jìn)步提高了支架的精準(zhǔn)釋放和精確評估能力，支架錯位和內(nèi)痿是FD失敗最常見的原因，但是可以補救，

血流導(dǎo)向裝置的閉塞機制

目前，對于FD治療后動脈瘤閉塞機理的認(rèn)識遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于FD的臨床使用經(jīng)驗。簡單地說，我們知道FD是有效的，但正試圖了解它是怎樣起效的，為什么會起效，以及什么情況下無法起效，包括 Wakhloo和Kallmes等多個團(tuán)隊通過動物模型進(jìn)行了影像、細(xì)胞和組織分析研究，以增加我們對FD機制的理解。一般認(rèn)為，F(xiàn)D促進(jìn)動脈瘤閉塞的2個主要機制：包括血液滯留/血栓形成和支架內(nèi)皮化。前者發(fā)生在較早期(幾小時至幾天內(nèi))，后者則發(fā)生在術(shù)后數(shù)月內(nèi)。其中，支架內(nèi)皮化被認(rèn)為更重要，因為它是瘤頸閉塞的主要機制，而血栓形成則被認(rèn)為是導(dǎo)致癌頂和瘤囊閉塞的原因。

1- 內(nèi)皮化

FD植人1天內(nèi)，內(nèi)皮細(xì)胞與支架接觸并脫落，支架和瘤頸周圍發(fā)生炎癥細(xì)胞趨化黏附，載瘤動脈內(nèi)皮化隨之發(fā)生。內(nèi)皮化依賴于內(nèi)皮細(xì)胞下層的平滑肌細(xì)胞基質(zhì)，新生內(nèi)皮細(xì)胞主要募集于局部血管壁內(nèi)前體細(xì)胞，少量來源于骨髓源性的祖細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞最終會在支架周圍和裸露的內(nèi)皮下基質(zhì)中定植。

FD植入后降低瘤內(nèi)血流并誘導(dǎo)內(nèi)皮化，支架網(wǎng)眼密度和尺寸是影響臨床結(jié)局的重要因素。當(dāng)然。良好貼壁也十分重要，貼壁不良會明顯降低FD的血流動力學(xué)效應(yīng)，影響瘤頸愈合。盡管FD治療寬頸動脈瘤和一部分梭形動脈瘤效果較理想，但從組織學(xué)層面理解窄頸動脈瘤的FD治療效果會更佳。

2-血液滯留和血栓形成

FD影響血流動力學(xué)，造成瘤腔內(nèi)血液滯留和血栓形成，而且也可將動脈瘤與血液循環(huán)隔絕。動脈瘤與載瘤動脈的幾何關(guān)系及血流動力學(xué)狀態(tài)影響著動脈瘤腔內(nèi)的血栓形成，計算機流體力學(xué)(CFD)分析顯示FD有助于減少瘤腔內(nèi)血流、增加血液的滯留時間，還可以降低血流動能和剪切率等因素，促進(jìn)動脈瘤快速閉塞，尤其對于小動脈瘤和窄頸動脈瘤效果更顯著。

動脈瘤形態(tài)、附近載瘤動脈上血管開口以及瘤頸等因素都會影響FD植入后流入動脈瘤的血流。理論上認(rèn)為血栓形成起始于瘤頂，進(jìn)而在瘤囊發(fā)展，終止于瘤頸，而內(nèi)皮化過程會促進(jìn)瘤體閉塞。目前，還需要更多的大樣本研究以揭示動脈瘤幾何形態(tài)、血流動力學(xué)與預(yù)后之間的關(guān)系。

3-基因表達(dá)

近期，一項家兔囊狀動脈瘤模型的研究觀察了彈簧圈栓塞、FD治療以及未治療動脈瘤的基因表達(dá)變化情況。與彈簧圈栓塞的病例相比，F(xiàn)D治療的動物Keratin8過表達(dá)，推測與誘導(dǎo)動脈瘤遲發(fā)破裂的纖溶酶相關(guān)。此外，F(xiàn)D治療還會導(dǎo)致apelin、Dectin1和HHIP過表達(dá)，而這些分子均與血管內(nèi)皮化和局部愈合有關(guān)。研究也發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶可能也發(fā)揮重要作用，盡管表達(dá)水平降低，但激活的MMP-9被發(fā)現(xiàn)參與FD植入后的動脈瘤重塑。其他炎癥相關(guān)基因，如INF-在FD治療后表達(dá)上調(diào)，而細(xì)胞標(biāo)志物和結(jié)構(gòu)蛋白等表達(dá)通常下調(diào)。雖然已有家兔囊狀動脈瘤模型中的基因表達(dá)研究，但人體中FD治療對相關(guān)基因表達(dá)的影響仍待探索。

血流導(dǎo)向裝置的特性和常見產(chǎn)品

不同的FD裝置都有其技術(shù)特性，但也有共同特征。下表列出了描述FD特征的專業(yè)術(shù)語和細(xì)微差別：

早期的裝置在回收方面存在局限性，新裝置回收性更好，甚至可以在部分釋放后100%回收。不同裝置的輸送技術(shù)和血流導(dǎo)向特征不同，很大程度上取決于網(wǎng)眼孔徑和金屬覆蓋率。目前，絕大多數(shù)FD需通過0.027英寸微導(dǎo)管輸送，而通過0.017英寸微導(dǎo)管輸送的裝置可到達(dá)血管更遠(yuǎn)端。

國內(nèi)獲批的還有艾柯醫(yī)療的血流導(dǎo)向密網(wǎng)支架，也是全球第一個通過機械球囊輸送的密網(wǎng)支架。

血流導(dǎo)向裝置相關(guān)的臨床研究

過去十多年中已有關(guān)于FD的里程碑式研究，了解這些研究的結(jié)果和血流導(dǎo)向裝置的使用適應(yīng)癥非常重要，其中一些研究促使了動脈瘤治療方式的重大變革，也提升了對于FD治療結(jié)局、安全性和并發(fā)癥的認(rèn)知。

1-Pipeline用于顱內(nèi)動脈瘤治療的研究(PITA)

PITA試驗結(jié)果公布于2011年，是關(guān)干PED(當(dāng)時臨床使用的FD絕大多數(shù)為 PED)的主要臨床試驗，所納人病例均為未破裂寬頸動脈瘤或此前治療失敗者。術(shù)后6個月隨訪完全閉塞率為93%，對各種類型動脈瘤均有較好的安全性。

2-Pipeline用于彈簧圈無法栓塞或栓塞失敗動脈瘤的治療試驗(PUFS)

PUFS試驗結(jié)果公布于2013年，納人病例特征與PITA相似。不全相同的是, PUFS試驗中納入了頸內(nèi)動脈的大型動脈瘤(>1cm)，技術(shù)成功率為99%，神經(jīng)功能障礙或死亡率較低(癥狀性卒中或致死性卒中發(fā)生率為5.6%)。

PUFS結(jié)果顯示：接受PED治療后動脈瘤總體閉塞率進(jìn)行性增加，6個月隨訪時完全閉賽率為 82%，1年時達(dá) 86%，3年時達(dá) 93.4%，5年時則達(dá)到95.2%。據(jù)此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PED用于治療成年人(22歲或以上)頸內(nèi)動脈巖骨段至垂體上動脈段之間的大型或巨大寬頸動脈瘤。

3-Pipeline栓塞裝置的國際回顧性研究(IntrePED)

IntrePED是一項對于2008-2013年間17個國際中心所有PED病例的回顧性研究。迄今為止，IntrePED仍是納入PED病例數(shù)最多的研究，包括了小動脈瘤或后循環(huán)動脈瘤等超適應(yīng)證病例，反映了PED的真實使用情況。該研究通過約800例病例驗證了PED的安全性，長期隨訪殘死率為8.4%，絕大多數(shù)并發(fā)癥見于大型前循環(huán)或后循環(huán)動脈瘤。研究顯示，在排除難治性動脈瘤(破裂、夾層或梭形動脈瘤)后殘死率明顯下降，而且PED治療安全性與普通支架輔助彈簧栓塞相比基本持平或更好，可用于多種類型動脈瘤治療。

4-Pipeline治療動脈瘤的注冊研究(ASPIRe)

ASPIRe是一項前瞻性、單臂、多中心、上市后登記研究，納入191例PED治療的患者，共207枚動脈瘤，在7個國家的28個中心歷時3年完成。由于該研究尚在進(jìn)行中，目前納入人群規(guī)模低于PUFS和IntrePED，總殘疾率為6.8%，致死率為1.6%，最后一次隨訪時動脈瘤完全閉塞率為74.8%。由于中位影像隨訪期較短，僅為7.8個月，完全閉塞率可能略低于實際預(yù)期。ASPIRe試驗中小動脈瘤、大動脈瘤和巨大動脈瘤的占比分別為 11.6%、78.3%和10.1%。

 其他研究

目前至少有15項FD相關(guān)的注冊研究正在進(jìn)行，其中包含數(shù)個僅用于研究某一FD在特殊類型動脈瘤治療中作用的獨立上市后登記、單臂實驗。部分研究的分類總結(jié)下表：