該文結合國內外藥品生產質量管理領域藥品共線生產的法規要求，對檢查過程中發現的共線生產問題進行梳理、總結，從藥品上市許可持有人、藥品生產企業兩個角度分析了共線生產管理存在的風險，并提出了共線生產的持續改進策略和防止污染與交叉污染的措施建議。

共線生產是目前制藥工業的主流生產方式，可降低建造和運行成本，提高經濟效益，尤其是隨著藥品上市許可持有人( marketing authorizationholder，MAH) 制度的深入實施，委托生產成為較普遍的藥品生產模式，多產品共線風險管理成為藥品生產企業管理的難點，也成為監管機構的重點關注對象。本研究通過梳理分析近年在藥品檢查中發現的共線問題，為評估藥品共線生產風險、有效控制藥品污染與交叉污染、保障藥品質量提供建議。

Part1  藥品共線生產的法規要求

《藥品生產質量管理規范》第四十六條明確規定[1]，藥品生產企業應當綜合考慮藥品的特性、生產過程、預定用途、廠房設施與設備等因素，評估多產品共線生產的可行性，并形成共線生產可行性報告。

《ICH Q7 活性藥物成分(API) 的GMP 指南》“4.4”限制章節明確規定[2]：“4.40”生產高敏感性的藥物，如青霉素類或頭孢類藥物等，應采用專用的生產區域，包括設施、空氣處理設備和( 或) 工藝設備；“4.41”生產含有傳染性或高藥理活性或毒性的物質時( 如一些類固醇類或細胞毒性抗腫瘤藥物)，應考慮使用專用的生產區域，除非建立了經驗證的滅活和( 或) 凈化過程并得以保持；“4.42”應建立和執行適宜的措施，防止由于人員、物料等在不同的專業區域內流動而造成的交叉污染；“4.43”高毒性的非藥用物質，如除草劑、殺蟲劑的任何生產活動( 包括稱重、研磨或包裝) 都不應使用生產API 所使用的廠房和( 或) 設備。這些高毒性的非藥用物質的處理和貯存應與API 分開。

國際制藥工程協會( ISPE) 基準指南7《基于風險分析的制藥產品生產》提供了一個基于風險分析的方法，來管理所有級別藥品生產過程中交叉污染的風險[3]。

歐盟GMP“第三章 廠房與設備”中規定[4]，所有的產品應當通過恰當的設計與制造設施操作來避免交叉污染；預防交叉污染的措施應當與風險一致；應當使用質量風險管理基本原則來評估與控制風險。

Part2  藥品共線生產存在的問題

通過梳理近2 年來藥品生產檢查發現的共線生產缺陷，發現問題主要集中在共線生產風險評估不充分，風險控制措施落實不到位等方面。其中共線生產風險評估不充分占56.4％，清潔驗證相關缺陷占23.1％，設備及文件控制方面缺陷占17.9％。以下結合當前藥品生產企業實施的共線生產策略及風險控制措施落實情況，從持有人和生產企業不同職責的角度分析藥品共線生產存在的問題。

2.1 對持有人檢查發現的共線生產問題

2.1.1 對受托生產方的共線評估報告未審核或審核不到位

未審核或審核不到位主要體現在以下方面：

①未對受托方提供的共線生產評估報告進行審核；

②評估內容未包括藥品的特性、工藝、預定用途等；

③未根據擬新增共線品種的信息對引入新品種的共線生產可行性進行評估，并未在受托方要求的期限內將評估結果告知受托方；

④《持有人確認受托方具有受托生產條件、技術水平和質量管理能力的評估報告》中未包含受托方生產線共線情況及受托方污染和交叉污染控制措施方面的能力評估內容；

⑤持有人未能出示對受托生產企業引入新產品到共用生產線的變更文件。

2.1.2 對受托生產方共線生產的風險控制措施確認不到位

①持有人制定的共線生產風險評估報告顯示A產品為不易清潔產品，但審計報告中未對受托方清潔驗證效果進行評估；

②共線評估報告結論為待控制措施完成后進行再評估，根據結果判斷共線可行性，但未提供控制措施進展跟蹤與確認的記錄；

③受托方共線品種按活性成分毒性大小、水中溶解性、清潔難易程度這3 個指標進行排序，并分別以70％、20％、10％的權重計算總分，根據總分高低選擇確定共線生產清潔驗證的目標產品，但持有人未對其合理性進行評估；

④產品共用可行性風險評估報告中評估出有配伍禁忌的藥品不得安排連續生產，但未出示執行該評估結論的相關文件記錄；

⑤委托生產產品與某不溶于水的A 產品共線生產，風險評估報告未體現A 產品的清潔評估、未制定共用生產工器具的具體管理措施。

2.2 對藥品生產企業檢查發現的共線生產問題

2.2.1 共線生產評估范圍不充分

①共線生產風險評估報告的共線生產品種未包括在該車間研發試制的所有品種；

②生產設備專用，未對共區域生產情況進行共線生產評估；

③某原料藥生產線上有供國內市場和供國外不同市場的產品生產，不同上市國家的產品處方量、部分工藝參數及質量標準不同，未對不同上市國家產品共線生產的情況進行評估；

④某原料藥采用2 種不同的工藝獲得粗品，精制工序之后為共線生產，未對不同工藝的粗品引入的物料及雜質情況進行評估；

⑤某無菌藥品進口分包裝生產線新增品種，未評估包裝工序的共線生產可能產生的混淆和交叉污染風險；

⑥制粒間放置有3 臺流化床，用于某腸溶膠囊上藥層、隔離層、腸溶層、修飾層等不同工序的包衣操作，僅規定了不得同時進行不同品種的包衣操作，但未評估同時進行同品種不同批號、同品種不同生產工序產生混淆或差錯的風險；

⑦兩個中藥顆粒劑品種共線生產，對兩個產品分別進行了清潔驗證，但未對共線生產的風險進行評估。

2.2.2 共線生產評估內容有欠缺

①某原料藥與多個商業化產品共用廠房、生產設施及設備，共線評估報告中未列出所有共線設備和共線產品的信息；

②某小容量注射劑生產車間共有4 條生產線，共用稱量間、物料存放間等區域，共線評估未結合4 條生產線生產品種的生產工藝、藥品特性和預定用途

③未對生產線引入的新原料藥與其他產品的相互作用、適應證、API 之間可能的化學反應及產物進行描述及評估；

④對臨床樣品與商業化產品的共線生產評估中未明確共線設備、工器具清單。

2.2.3 特殊性質物料相關的共線評估不充分

①企業分別對固體制劑普通車間和頭孢車間共線生產情況進行了風險評估，某頭孢產品的輔料初混在固體制劑車間進行，與非頭孢固體制劑產品共用濕法制粒機，未評估非頭孢類產品對頭孢類產品的影響；

②抗腫瘤產品外包裝工序與其他產品共線生產，《清場操作程序》未明確該產品在外包過程中出現破碎情況的處理措施；

③共線產品中具有高生物活性屬性，未對共用原料藥取樣區域進行風險識別；

④大容量注射劑生產車間與乳膏劑( 激素類)生產車間共用生產、品質保證(quality assurance，QA) 人員，未制定相關的管理制度防止人員穿行可能引起的交叉污染。

2.2.4 共線設備的清潔情況確認不到位

①稱量用工器具、過篩用手工篩為多品種共用，未對共用工器具的清潔方法進行確認；

②未按照共線生產風險評估報告的規定，根據清潔驗證的結果再次進行風險評估；

③清潔驗證方案中未對活性物質殘留限度標準進行合理評估；

④口服溶液生產線共用配制和灌裝設備，清潔驗證報告中料液輸送管道清潔后僅開展水流形式確認和微生物負載檢測，未對API 的殘留量進行檢測；

⑤原料藥共線生產線清潔驗證對象為離心工序后的關鍵設備( 包括回轉干燥器、篩粉機、干粉料倉、成品料倉)，未對干燥之前的生產設備( 如脫色儲罐、濾液貯存器、超濾系統、濃縮罐、結晶罐、離心機等) 不開展清潔驗證的情況進行充分評估。

Part3 對藥品共線生產風險控制的建議

企業應當充分理解并遵守法律法規及規范要求，科學運用風險管理對藥品共線生產進行風險評估，正確使用風險管理工具，從產品特性、廠房設施、設備、物料管理、人員管理、生產現場管理等方面，識別出需要降低風險的關鍵區域和操作，采取與風險級別相適應的風險控制措施，并對措施的實施效果進行跟蹤。建議從以下幾方面對共線生產藥品加強風險控制。

3.1 持有人對委托生產藥品的共線風險管理要落實主體責任

MAH 制度下存在一家受托生產企業接受多家持有人不同品種的委托生產，或同品種委托不同受托生產企業的情況，受托生產企業的共線生產管理情況直接影響到藥品安全性和質量可控性。持有人有義務和責任主導制定共線生產策略，對可能出現的污染和交叉污染風險做好管理預案。受托藥品生產企業應提供共線生產的其他產品信息，包括擬共線生產的其他產品的藥理毒理或基于健康的暴露限度、廠房、生產設施、設備情況以及現有清潔方法等。持有人和受托生產方之間對共線生產的風險評估、控制措施的審核批準、控制效果的確認、共線情況的變更溝通都要有明確的規定，可納入委托生產質量協議的約定內容，并重點關注委托生產企業的年度審計，有效控制委托生產藥品共線生產的污染和交叉污染風險。

3.2 藥品生產企業加強藥品共線生產風險控制

在多產品共線生產中，污染與交叉污染主要來自于生產過程中物料粉塵的散發，工藝設備、生產工器具和操作場所生產結束清潔后的殘留，操作人員在不同工序之間的生產活動、空氣的傳播等。生產管理人員必須深入了解藥品的特性，全面評估生產過程的每個工藝步驟，識別藥品生產過程中的潛在風險。重點在以下幾個方面采取風險控制措施[5]。

3.2.1 藥品共線生產評估要充分

從“2.2.1”的缺陷來看，企業存在對共用生產區域、研發試生產品種、部分工序共用生產設備的情況未開展共線評估。GMP 中明確要對廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性進行評估。進入商業化生產線的產品，必須先進行共線可行性評估，不可因生產次數少、設備專用等原因存在僥幸，否則一旦不適宜共線生產的品種之間發生污染和交叉污染，將發生嚴重危害。擬共線生產的產品進行風險評估時應根據共線產品的具體問題進行分析，包括：

①共線生產品種的特性，如產品類別、毒性、活性、致敏性、溶解度、性狀、物質狀態等；

②共線生產品種的工藝如最終滅菌或無菌生產工藝、生產過程中所用物料的特性等；

③共線生產品種的預定用途，如給藥途徑、臨床適應證、用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥、用藥對象、用藥劑量、長期用藥等；

④應綜合擬共線品種的廠房、設施如廠房、空調系統的共用情況，設備種類，材質，清潔難易程度等多方面因素進行全面評估[6]。

3.2.2 物質殘留方面

殘留是交叉污染的主要途徑，指更換產品時直接接觸產品的部分設備內表面未能清潔至殘留限度以下，通過共用設備將一種產品殘留帶入到接續生產的產品中引起的污染和交叉污染。企業在殘留風險控制中遇到的最大問題就是清潔情況確認不到位，包括清潔確認范圍不到位以及清潔確認程度不到位，因此應通過殘留風險評估結果確定清潔確認的范圍和程度，并且應在風險評估的基礎上基于科學開發清潔工藝和確認清潔結果。通過可控的清潔程序進行徹底清潔，確保殘留不會影響到下一批產品質量或引入新的殘留風險。

一般而言，殘留風險控制應該貫穿整個產品生命周期，從產品設計階段就已經予以評估，如設備選型時，其材質以及內部設計應易于清潔，避免死角，便于對清潔狀態進行有效確認；綜合產品本身特性，如溶解性、毒性等設計適用的清潔程序；清潔確認過程中可考慮使用智能化的在線監測設備或可視化設備對清潔效果進行確認[7]。

3.2.3 空調系統方面

要確保潔凈區合理的氣流組織和相對壓差。對于產塵操作間應設計為相對負壓，防止粉塵擴散，設置高效除塵裝置捕集除去空氣中的粉塵；相對壓差的大小要根據粉塵散發的程度、操作的頻繁程度以及整個區域的風量平衡和壓差梯度綜合考慮；暴露工序和產品應盡量遠離房間的送風、回風、排風口；加強對空調系統排風和回風管路過濾器的管理，防止空調系統維護過程中管路、過濾器中的殘留粉塵產生污染和交叉污染。

3.2.4 設施設備方面

應合理設計物流、產品工藝流、人流的走向和時長，減少多產品同時使用共用區域的可能性，如防止清潔區域來自不同工序和功能間的待清潔和已清潔設備之間的污染。明確對已清潔設備的防護措施，如，同一功能間內有多臺設備，對已清潔待使用設備要做好清潔防護；對已清潔設備的轉移存放過程做好防護。明確設備零部件和工器具的管理，避免小部件、器具管理不善引起污染和交叉污染。

3.2.5 人員管理方面

生產管理及崗位人員應落實共線評估的風險控制措施。管理人員應依據共線評估的結果制定生產計劃，如嚴格執行不同藥品之間的生產順序、階段性生產等要求；崗位人員應加強資質培訓，熟知并掌握共線生產管理制度。

另外，在人員行為方面應考慮操作者的站位與送風、排風口及產塵點的相互位置，避免操作者與產品之間的相互污染。人員進出潔凈區更衣及進出粉塵大的功能間、生產不同產品的功能間都應有防止交叉污染的設計和管理制度，降低人員帶來的機械轉移風險。對重復使用的個人防護物品要明確清潔和再次使用的要求，對口罩、手套等一次性物品要合理處理等，避免人為因素造成的污染和交叉污染[8]。

Part4 結語

MAH 制度釋放了藥品領域改革紅利，對已上市藥品來說，其生產企業、生產地址的變更比以往更靈活、可行，藥品生產企業共線生產品種的更新也將更為頻繁，持有人和生產企業應及時評估或更新共線生產策略，制定適宜的風險控制措施，切實履行好藥品質量第一責任人義務，確保藥品質量安全可控。