前言
工藝優化期間，溶劑的使用選擇性，主要基于反應的選擇性和ICH Q3C溶劑的安全性。無論基于哪個因素，都離不開溶劑相關的質量研究。
溶劑的定限研究，一般基于ICH Q3C指導原則，歸屬于2類的溶劑，結合最大日劑量，按照指導原則中溶劑的對應限度進行研究；歸屬于3類的溶劑，如果工藝中使用并且只使用了3類溶劑，根據ICH Q3C指導原則，可以按照干燥失重不得過0.5%進行研究，實際工作中，一般會按照溶劑殘留限度進行研究控制，不會采用干燥失重法。
溶劑參與反應，轉化成有關物質的定限研究，一般基于ICH Q3A指導原則。結合最大日劑量，以不同的閾值進行研究。
二、 溶劑的定性研究
溶劑的定性研究一般包括三種情況，具體如下：
第一種情況，工藝中實際使用的溶劑，很好理解，一般不會漏掉研究。工藝中使用了哪些溶劑，就定性研究哪些溶劑，可能疏忽的是溶劑和試劑之間的混淆，例如三乙胺、吡啶和醋酸等，在工藝中的角色一般是試劑，但是會按照溶劑角色研究。
第二種情況，工藝中沒有直接使用，但是工藝中會實際產生或者潛在產生的溶劑，前者很好理解，后者因為是潛在產生溶劑，有時候溶劑忽略。
實際產生溶劑的反應舉例：工藝中有水解甲酯的步驟，就會產生甲醇；工藝中使用了乙醇鈉或者叔丁醇鉀，就會產生乙醇或者叔丁醇；苯基格氏試劑作反應，就會產生1類溶劑苯；工藝中有氫化去除Cbz或者Bn基的步驟，就會產生甲苯。
潛在產生溶劑的反應舉例：工藝中第一步使用了溶劑醋酸，第二步用到了甲醇，工藝中就可能衍生出溶劑醋酸甲酯，需要定性研究。脫Boc反應，如果采用甲醇為溶劑，體系就可能產生甲基叔丁基醚。
第三種情況，工藝中使用的溶劑可能被其他溶劑污染。例如，工藝中用到了甲苯或者丙酮，除了定性研究甲苯或者丙酮，還要研究苯殘留。2011年的TOP TEN DEFICIENCIES New Applications for Certificates of Suitability中的描述，丙酮、甲苯，乙醇，甲醇，異丙醇，二甲苯，正己烷和石油醚，這些溶劑均可以被一類溶劑（如苯）污染，工藝中使用這些溶劑，均需要研究苯殘留。類似的例子還包括，工藝中用到的乙醇，可能有甲醇或者異丙醇殘留。
三、溶劑衍生成有關物質的定性研究
ICH Q3C中，推薦使用的3類溶劑和可用的2類溶劑，不同溶劑的穩定性不一樣，不同反應條件下，可能參與反應，衍生成有關物質。
3.1 以甲醇為代表的醇類
醇類是工藝中比較理想的溶劑，但是也很容易參與反應，衍生出雜質，尤其甲醇。
3.1.1 潛在致突變雜質
工藝中，氫鹵酸、三氯氧磷、氯化亞砜、硫酸、磺酸（甲磺酸、對甲苯磺酸）等常用試劑，均可能和甲醇反應，得到對應的致突變雜質，依次是鹵甲烷、氯甲烷和磷酸酯、氯甲烷和亞硫酸甲酯、硫酸甲酯、磺酸甲酯。
3.1.2 普通雜質
甲醇作為親核試劑，參與取代反應，產生甲氧基取代的雜質，比較常見的就是SNAr反應，也有甲醇殘留導致的酯交換反應。
甲醇作為還原劑，參與反應，產生甲基化雜質，一般發生在鈀碳還原反應中。文獻1提供的機理如下：
3.2 甲苯（C7H8）為代表的烴類
工藝中比較常用的一種溶劑，比較穩定，很難參與反應衍生出雜質。
傅克酰基化反應，甲苯一般會參與，衍生出雜質；另外甲苯的甲基可能被強氧化劑氧化，或者被正丁基鋰低溫拔氫，衍生出對應雜質。
3.3 四氫呋喃（C4H8O）為代表的醚類
四氫呋喃為代表的醚類，強酸性下，穩定性不好，可能發生醚鍵斷裂，氫鹵酸可能產生對應鹵代醇，磺酸硫酸等強酸可能對應產生磺酸酯，這些雜質屬于潛在致突變雜質范疇。
3.4 乙酸乙酯C?H?O?）為代表的酯類
乙酸乙酯的使用過程可能產生乙酰基雜質。另外乙酸乙酯水解產生乙醇和乙酸，可能會參與反應，衍生出對應雜質。
3.5 乙腈（CH3CN）
強酸、強堿環境，自身可能水解產生雜質乙酰胺，堿性釋放出氨氣，可能參
與反應。
3.6 丙酮（CH3COCH3）為代表的酮類
堿性環境，α-氫可能參與反應，產生雜質。
3.7 DMF（C?H?NO）為代表的酰胺類
DMF分解（尤其堿性）會產生親核試劑二甲胺，二甲胺可能參與反應衍生出對應雜質。二甲胺類也是產生亞硝胺雜質的一個條件。
DMF在正丁基鋰或者三氯氧磷等特定條件下，可能引入甲酰基雜質。
氯化亞砜制備酰氯時，加入催化量DMF，可以加速反應，反應過程可能產生DMCC致癌性雜質和雜質單質硫，具體見下圖。
3.8 二氯甲烷
親核性強的基團，例如氨基，巰基等均可能和二氯甲烷反應，產生亞甲基二聚雜質（文獻2）
3.9 其他雜質
四氫呋喃、異丙醚等，可能產生過氧化物，使用這類溶劑，不僅涉及安全性有問題，也可能產生氧化雜質。
基于安全角度考慮，容易產生過氧化物的溶劑，一般添加抗氧劑BHT，這也是雜質的一個來源。
參考文獻
文獻1：J. Org. Chem. 2019, 84, 15389−15398
文獻2：Practical Process Researchand Development，Second Edition，page 150
