摘  要Abstract

目的：通過研究美國仿制藥品上市后藥物警戒活動的特殊性，為我國集中帶量采購藥品中占比較大的仿制藥相關(guān)藥物警戒活動和不良反應(yīng)監(jiān)測的開展提供參考。方法：通過文獻(xiàn)檢索，分析研究美國在開展仿制藥藥物警戒活動、不良反應(yīng)監(jiān)測等方面的特殊性。結(jié)果和結(jié)論：仿制藥和原研藥在注冊流程等方面存在差異，這些差異給藥物警戒活動帶來了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。臨床上，仿制藥的安全性、質(zhì)量及治療等效性等問題都會受到關(guān)注。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對仿制藥開展的藥物警戒活動包括不良反應(yīng)被動監(jiān)測、主動監(jiān)測、項(xiàng)目研究和公眾教育等，通過多種途徑保障仿制藥的用藥安全，并增強(qiáng)患者和醫(yī)務(wù)人員對仿制藥的信心。我國應(yīng)充分關(guān)注集采中選藥品中仿制藥不良反應(yīng)監(jiān)測的特殊性，開展合適的藥物警戒活動。

Objective: To study the particularity of pharmacovigilance activities after generic drugs were marketed in the United States, and to provide reference for pharmacovigilance activities and adverse reaction monitoring of generic drugs which account for a large proportion of selected drugs in centralized procurement in China. Methods: Through literature search, the particularity of pharmacovigilance and adverse reaction monitoring of generic drugs in the United States was analyzed. Results and Conclusion: Differences in the registration process between generic and original drugs, present unique challenges for pharmacovigilance activities. In practice, the safety, quality and therapeutic equivalence of generic drugs will be concerned. U.S. Food and Drug Administration (FDA)'s pharmacovigilance activities on generic drugs include passive monitoring and active monitoring of adverse reaction, research projects and public education. These activities promote the drug safety of generic drugs and enhance the confidence of the public in generic drugs. China should fully pay attention to the particularity of adverse reaction monitoring for drugs in centralized procurement and carry out appropriate pharmacovigilance activities.

關(guān)鍵詞  Key words

藥品集中帶量采購; 美國；仿制藥；不良反應(yīng)監(jiān)測; 藥物警戒

drugs in centralized procurement; USA; generic drugs; adverse reaction mornitoring; pharmacovigilance

基金項(xiàng)目：上海市藥品監(jiān)督管理局重大課題（ZD-2021-05）

隨著我國藥品集中帶量采購進(jìn)入常態(tài)化[1]，越來越多通過仿制藥一致性評價(jià)的藥品品種進(jìn)入集采名單。有數(shù)據(jù)顯示，截至2022 年7 月，已有超過6 批次、超過200 個品種的藥品進(jìn)入國家集采范圍。其中，除了第6 批的胰島素專項(xiàng)外，前5批絕大多數(shù)中選品種為仿制藥。一些原研藥、仿制藥由于價(jià)格原因沒有進(jìn)入集采名單[2]，因此，集采方案實(shí)施之后，臨床上可能面臨原研藥和仿制藥、仿制藥和仿制藥的換藥情況。在實(shí)際使用中，由于缺乏既往使用經(jīng)驗(yàn)，臨床上可能對部分集采新中選仿制藥品的質(zhì)量控制、換藥風(fēng)險(xiǎn)等存在擔(dān)憂。客觀科學(xué)的仿制藥上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和藥物警戒活動很有必要，但是目前我國尚無可以借鑒的針對仿制藥開展藥物警戒活動的指導(dǎo)原則或文獻(xiàn)。本文通過分析研究美國仿制藥品上市后的藥物警戒活動，為集采中選藥品中的仿制藥相關(guān)藥物警戒活動和不良反應(yīng)監(jiān)測的開展提供參考和借鑒。

我國的仿制藥一致性評價(jià)，是指對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)，使那些由于歷史原因在療效上與原研藥存在一定差距的仿制藥，可以達(dá)到質(zhì)量、藥效與原研藥一致的水平[3]。歷史上，美國、日本等國家也都經(jīng)歷了相似的過程。如今，仿制藥研發(fā)還面臨著新的挑戰(zhàn)。例如，美國面對積壓的仿制藥申請，需要創(chuàng)新流程、快速審批；面對復(fù)雜產(chǎn)品的仿制藥，需要研究全新的一致性評價(jià)方法。為此，美國成立了仿制藥辦公室（office of generic drugs，OGD），并配套了相應(yīng)的藥物警戒活動，確保獲批的仿制藥在真實(shí)世界的安全性[4]。現(xiàn)階段，我國的仿制藥一致性評價(jià)和藥品集中帶量采購制度的實(shí)施，推動通過一致性評價(jià)的常用藥品分批次、大規(guī)模投入臨床使用，美國OGD 的藥物警戒活動對于我國具有一定的借鑒價(jià)值。

1 美國仿制藥上市后監(jiān)測機(jī)構(gòu)

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥品審評和研究中心（center for drug evaluation and research，CDER）下設(shè)的監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室（office of surveillance and epidemiology，OSE），主要負(fù)責(zé)藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測等藥物警戒活動。由于仿制藥具有特殊性， 美國FDA 的OGD 和其下設(shè)安全團(tuán)隊(duì)的臨床安全監(jiān)督員（clinical safety surveillance staff，CSSS），也共同參與確保美國市場上仿制藥的安全性[4]。2021 年，OGD 對部門進(jìn)行重組，成立了安全和臨床評價(jià)辦公室（officeof safety and clinical evaluation，OSCE），將具有臨床評估專業(yè)背景的醫(yī)生、藥劑師、流行病學(xué)家、護(hù)士和科學(xué)家等人員納入其中，以提高臨床、藥理學(xué)、毒理學(xué)分析效率，以及在上市前和上市后藥物安全數(shù)據(jù)監(jiān)測方面的合作能力[5]。

2 美國仿制藥上市后監(jiān)測的特殊性

仿制藥的藥物警戒活動具有特殊性。雖然仿制藥和對應(yīng)的創(chuàng)新藥具有相同的活性成分，但兩者還是存在一定的差異，如配方、輔料、釋放技術(shù)、注冊流程等[6]。針對這些差異，F(xiàn)DA 重點(diǎn)關(guān)注特殊的釋放劑型、藥械組合裝置（如注射制劑、透皮制劑）、治療指數(shù)較窄的產(chǎn)品，以及具有特殊PK-PD 關(guān)系的活性成分的產(chǎn)品。FDA 的上市后監(jiān)測方式主要分為被動監(jiān)測和主動監(jiān)測。被動監(jiān)測主要是通過分析FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）的數(shù)據(jù)進(jìn)行信號檢測，由安全人員審查不良事件報(bào)告和趨勢，識別評估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號，必要時(shí)參與跨部門協(xié)作從而進(jìn)一步確保用藥安全。由于被動監(jiān)測數(shù)據(jù)具有一定的局限性，F(xiàn)DA 還會開展主動監(jiān)測（哨點(diǎn)計(jì)劃）、項(xiàng)目研究、公眾溝通與教育等不同的藥物警戒活動，確保仿制藥的用藥安全。

2.1 被動監(jiān)測

美國OGD 的CSSS 每月評估約500 份來自MedWatch 的不良事件報(bào)告。MedWatch 是一個由FDA 建立的用來收集不良事件和用藥錯誤報(bào)告的網(wǎng)站。在每月收集的約500 份報(bào)告中，約有53% 的報(bào)告與療效不及預(yù)期或治療失敗有關(guān)，34% 的報(bào)告與質(zhì)量問題有關(guān)，11% 的報(bào)告與不良事件（安全性) 有關(guān)，2% 的報(bào)告與標(biāo)簽問題有關(guān)[6]。

FDA 主要采用基于比例失衡分析法開發(fā)的MGPS（multi-item gammapoisson shrinker）算法來挖掘常規(guī)信號[7]，同時(shí)也將不良反應(yīng)報(bào)告率作為開展信號評估的參考數(shù)據(jù)[8-9]。FDA 針對數(shù)據(jù)庫的信號檢測頻率和程度會隨產(chǎn)品類型的不同而發(fā)生變化，并會劃分不同的風(fēng)險(xiǎn)類別，對仿制藥的信號檢測頻率是計(jì)劃每周對新收到的個例安全性報(bào)告（ICSR）進(jìn)行篩查，每年進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘、趨勢分析。如果發(fā)現(xiàn)了需要進(jìn)一步確認(rèn)的信號或趨勢，則會進(jìn)一步實(shí)施評估手段，如主動開展研究項(xiàng)目、跨部門調(diào)查等。

2.2 主動監(jiān)測和項(xiàng)目研究

FDA 認(rèn)為，在不影響產(chǎn)品療效、質(zhì)量和安全性的基礎(chǔ)上，仿制藥和原研藥的一些差異是可以被接受的。因此，該機(jī)構(gòu)也在積極開展相關(guān)研究，進(jìn)一步驗(yàn)證仿制藥和原研藥的差異在何種情況下可被接受和值得關(guān)注。目前，他們正在開展一系列針對仿制藥的研究項(xiàng)目。比如，仿制藥監(jiān)測方法學(xué)研究。FDA 通過觀察真實(shí)世界中仿制藥的利用和轉(zhuǎn)換模式，研究了患者使用回原研藥以及轉(zhuǎn)換使用其他藥品的情況[10] ；研究了仿制藥的替代率的影響因素，發(fā)現(xiàn)對于不同品類的藥品而言，仿制藥的替代率是不同的[11]。

再比如， 評估仿制藥與原研藥的等效性。由于仿制藥的生物等效性（bioequivalency，BE）試驗(yàn)通常是針對健康志愿者開展的，F(xiàn)DA 正在積極開展研究，關(guān)注BE 在健康志愿者中的研究結(jié)果是否對真實(shí)世界的患者同樣適用。近年來，F(xiàn)DA 開展的涉及已上市產(chǎn)品的相關(guān)研究領(lǐng)域包括：PK-PD 關(guān)系比較復(fù)雜的精神類藥物（如抗癲癇藥、拉莫三嗪）[12-13]、免疫抑制劑（如他克莫司）、復(fù)雜的注射劑（涉及納米材料、葡萄糖酸鐵鈉復(fù)合物）[14]、疑似出現(xiàn)質(zhì)量問題的品類（如特殊的貼劑、口崩片、藥械組合產(chǎn)品）[15-19]、內(nèi)分泌藥品（如左甲狀腺素）[20]、首次仿制藥（如WixelaInhub®，為Advair Diskus® 的仿制藥，在美國獲批用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病） 等[20]。美國OGD 曾在收到了300mg 鹽酸安非他酮緩釋片療效降低的研究報(bào)告后，要求該仿制藥的制造商對產(chǎn)品進(jìn)行BE 研究, 并關(guān)注從原研藥切換到仿制藥后缺乏療效的患者情況。與此同時(shí)，F(xiàn)DA 還對BE 研究進(jìn)行資助，證實(shí)該仿制藥未能以與原研藥產(chǎn)品相同的藥物釋放速度和程度進(jìn)入血液循環(huán)。最終，該仿制藥制造商將相關(guān)產(chǎn)品撤出市場[21-22]。

2.3 跨部門風(fēng)險(xiǎn)控制措施

除了開展主動和被動監(jiān)測外，F(xiàn)DA若發(fā)現(xiàn)值得關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)信號，還會啟動跨部門調(diào)查和評估措施[23]。多部門協(xié)作的方法能夠有助于安全監(jiān)測人員在安全性調(diào)查中識別關(guān)鍵因素，找到仿制藥治療失敗或其他安全問題的根本原因。例如，F(xiàn)DA 在通過FAERS 收到89 份涉及可樂定貼片仿制藥缺乏黏附性和有效性的報(bào)告后，先由CSSS 和多學(xué)科審查小組審核、發(fā)現(xiàn)問題[4]，再由FDA 檢查員對該仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)一步檢查，發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)工藝系統(tǒng)存在質(zhì)量和安全風(fēng)險(xiǎn)，最終FDA 發(fā)出警告信，該仿制藥制造商自愿停止生產(chǎn)仿制可樂定貼片；在發(fā)現(xiàn)藥品雜質(zhì)可能存在潛在致癌物亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)后，F(xiàn)DA 不僅成立了跨部門工作組，還與國際相關(guān)機(jī)構(gòu)開展合作，共同評估風(fēng)險(xiǎn)問題的嚴(yán)重程度，最終對血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、雷尼替丁和二甲雙胍等產(chǎn)品采取了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施[24-26]。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)溝通和公眾教育

FDA 會通過藥品說明書、包裝和網(wǎng)站等多種渠道和方式，向公眾展示已發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)。除了上文提到的風(fēng)險(xiǎn)外，近年來，F(xiàn)DA 還就芬太尼、洛哌丁胺的誤用、濫用等風(fēng)險(xiǎn)對公眾進(jìn)行過警示[27-28]

除了開展風(fēng)險(xiǎn)溝通外，F(xiàn)DA 還積極開展對患者和醫(yī)療人員的溝通教育，化解公眾對仿制藥的偏見。由于法律允許仿制藥和原研藥存在部分差異，患者在換藥過程中可能會產(chǎn)生仿制藥質(zhì)量不如原研藥的偏見。FDA 通過開展相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)醫(yī)生對仿制藥持積極態(tài)度，85% 的醫(yī)生同意患者使用更多的仿制藥，但他們并非毫無擔(dān)憂，有32% 的醫(yī)生對仿制藥持有不同程度的懷疑態(tài)度[29]。對于患者而言，97% 的患者愿意服用醫(yī)生開具的仿制藥，同樣他們并非認(rèn)為仿制藥和原研藥之間毫無差別，有37% 的患者表示更喜歡服用原研藥[30]。由于部分患者和醫(yī)療人員對仿制藥產(chǎn)品特性不熟悉，可能誤認(rèn)為仿制藥的質(zhì)量有問題，如2018年CDER 曾收到關(guān)于奧氮平口崩片仿制藥未充分溶解的投訴。基于《美國藥典》的要求，口崩片的體外崩解時(shí)間應(yīng)約為30s 或更短。FDA 分析發(fā)現(xiàn)，美國禮來公司的口崩片原研藥使用了專利泡腔凍干配方，口崩片幾乎能夠立即崩解，而獲批的口崩片仿制藥采用的是帶有崩解劑的軟壓片配方，崩解時(shí)間在15~30s 之間，也符合標(biāo)準(zhǔn)。然而，法規(guī)允許的崩解時(shí)間差異（30s），使部分醫(yī)療人員認(rèn)為奧氮平口崩片仿制藥不能溶解。由此可見，仿制藥相關(guān)科普和宣傳十分重要。過去幾年，F(xiàn)DA 幾乎每年都會在國際藥物信息協(xié)會（DIA）組織的藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理策略會議（Pharmacovigilance and Risk Management Strategies Conference）上更新仿制藥監(jiān)測的最新進(jìn)展和挑戰(zhàn)，同時(shí)還會利用播客、公眾研討會、學(xué)術(shù)會議、現(xiàn)場與網(wǎng)絡(luò)研討會等多種方式開展溝通，針對一些熱點(diǎn)問題（如窄治療指數(shù)藥品、亞硝胺類物質(zhì)等）開展專題宣傳，旨在提升公眾信心[17-20]。

3 對我國集中帶量采購中選藥品監(jiān)測的啟示

3.1 促進(jìn)上報(bào)者從不良反應(yīng)監(jiān)測到藥物警戒的觀念轉(zhuǎn)變

我國的藥品不良反應(yīng)報(bào)告人員，特別是醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告人員，對全生命周期藥物警戒的意識還需要進(jìn)一步增強(qiáng)。盡管治療等效性和質(zhì)量問題不屬于狹義的不良反應(yīng)概念范圍內(nèi)，但從藥物警戒的大范圍來說，這些問題也應(yīng)該予以上報(bào)。部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)者遇到了疑似問題，認(rèn)為療效不等效或質(zhì)量問題不屬于不良反應(yīng)，不確定能否通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行報(bào)告。由于上報(bào)人員沒有較強(qiáng)的相關(guān)意識，偶爾僅有極少量的報(bào)告進(jìn)入系統(tǒng)，使得相關(guān)工作人員很難運(yùn)用被動監(jiān)測手段開展信號挖掘、數(shù)據(jù)分析和評價(jià)。根據(jù)美國Medwatch 的數(shù)據(jù)，在收集的仿制藥報(bào)告中，治療等效性和質(zhì)量問題相關(guān)報(bào)告數(shù)量的占比排前兩位，可見兩者受關(guān)注程度較高。當(dāng)患者從原研藥轉(zhuǎn)向仿制藥，或從一種仿制藥轉(zhuǎn)向另一種仿制藥時(shí)，治療等效性的潛在缺失可能表現(xiàn)為療效變得更好或者更差。對我國而言，為了能夠更好地對集采中選仿制藥實(shí)施上市后監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)相關(guān)培訓(xùn)力度，鼓勵上報(bào)人員轉(zhuǎn)變和增強(qiáng)上報(bào)意識，從注重上報(bào)藥品不良反應(yīng)向開展全生命周期藥物警戒活動轉(zhuǎn)變。

3.2 應(yīng)對集采常態(tài)化，以風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向合理分配監(jiān)測資源

隨著集采進(jìn)入常態(tài)化，將有更多藥品進(jìn)入集采范圍，因此根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)屬性，分級分配監(jiān)測資源顯得尤為重要。根據(jù)美國仿制藥監(jiān)測經(jīng)驗(yàn)，特殊的釋放劑型、藥械組合裝置、窄治療指數(shù)用藥、特殊PK-PD 活性成分等均為美國有關(guān)機(jī)構(gòu)的關(guān)注重點(diǎn)。這也和部分相關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)論相一致，如楊濤等[31] 認(rèn)為，從仿制藥的固有屬性和工藝角度來看，仿制藥與原研藥差異的影響因素主要包括化合物原料、藥物制劑、輔料、物質(zhì)狀態(tài)（晶型）。從仿制藥的臨床替代安全性來看，根據(jù)我國已有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，仿制藥的安全性與原研藥并無顯著性差異[32]，甚至不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于原研藥[33]。但是，仍有部分臨床專家對仿制藥的安全性存在一定的擔(dān)憂[34]，特別是對于窄治療指數(shù)藥物[35]。以已被列入國家第5 批集采中選藥品名單的抗腫瘤藥物多西他賽為例，國際使用經(jīng)驗(yàn)顯示，其仿制藥不良事件發(fā)生率高于原研藥，仿制藥的使用可能會延長乳腺癌患者的住院治療時(shí)間，從而增加治療費(fèi)用。綜上考慮，在監(jiān)測資源的分配上，建議我國監(jiān)管部門對于一些特殊品類的仿制藥給予更多關(guān)注，包括特殊釋放劑型（如口崩片）、窄治療指數(shù)藥物（如多西他賽）、藥械組合產(chǎn)品（如胰島素注射筆組合）、一些藥物代謝個體差異較大的品種（如部分精神類藥物）等。此外，在對藥品不良反應(yīng)上報(bào)人員的培訓(xùn)中，也可以加以宣傳強(qiáng)調(diào)。

3.3 結(jié)合多方資源，適時(shí)開展主動監(jiān)測

由于被動監(jiān)測具有一定的局限性，如上報(bào)率不足，無法估算發(fā)生率，患者情況復(fù)雜，原患疾病、合并用藥者報(bào)告信息不夠全面等，難以對安全信號進(jìn)行識別和驗(yàn)證。因此，美國FDA 開展了一系列富有特色的主動監(jiān)測或研究項(xiàng)目，以驗(yàn)證仿制藥的可替代性，例如對被動監(jiān)測觸發(fā)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)信號，進(jìn)一步通過主動監(jiān)測或其他方式評估，如果產(chǎn)品進(jìn)一步得到了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、其等效性得到驗(yàn)證，那么就可以繼續(xù)使用，且臨床使用信心也會增強(qiáng)；而產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)證不具有等效性，則面臨召回、撤市等措施。由FDA 發(fā)起的主動監(jiān)測或研究項(xiàng)目的承接單位也富有多樣性，在自行開展研究的同時(shí)，F(xiàn)DA 還會要求企業(yè)開展研究或與高校、哨點(diǎn)醫(yī)院開展合作等。我國也可以借鑒相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，一方面可以要求相關(guān)企業(yè)主動開展研究，另一方面也可以充分利用省級、地市級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心、哨點(diǎn)醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)的資源，結(jié)合臨床實(shí)際情況開展主動監(jiān)測，進(jìn)行回溯性研究，進(jìn)一步驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)信號。

3.4 加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者教育，增加仿制藥用藥信心

目前，雖然尚無明確證據(jù)表明仿制藥質(zhì)量不如原研藥，但一些患者和醫(yī)療人員還是對集采中選仿制藥有所擔(dān)憂。筆者對前4 批次集采中選藥品相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，未監(jiān)測到明顯的安全性問題。有研究認(rèn)為，國內(nèi)部分通過仿制藥一致性評價(jià)的仿制藥品種已經(jīng)達(dá)到原研藥的類似品質(zhì)[2,36-37]。盡管有文獻(xiàn)顯示，仿制藥與原研藥之間的替代是安全有效的，且國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)現(xiàn)有數(shù)據(jù)并未顯示集采中選仿制藥品種的不良反應(yīng)發(fā)生率高于原研藥，但是由于缺乏實(shí)際應(yīng)用中的臨床評價(jià)，部分醫(yī)生在臨床使用中還是有所顧慮，部分患者也對原研藥有著強(qiáng)烈偏好[38]。美國FDA 也面臨著相似的問題，因此他們積極開展對公眾的宣傳溝通，認(rèn)為合理的用藥溝通和教育可以促進(jìn)仿制藥替換。我國也可以借鑒相關(guān)做法，通過培訓(xùn)、微信公眾號等多種渠道進(jìn)行分享，回應(yīng)公眾關(guān)切的問題，減少公眾對仿制藥的負(fù)面看法，增加公眾對仿制藥的信心。加強(qiáng)醫(yī)生和患者教育，向其普及仿制藥和原研藥之間那些不影響療效、質(zhì)量和安全性的其他客觀差異，以消除諸如仿制藥不如原研藥的疑慮或偏見。

3.5 跨部門溝通協(xié)作渠道有待進(jìn)一步加強(qiáng)

建議藥品不良反應(yīng)監(jiān)測人員在對集采中選藥品開展日常監(jiān)測時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)藥品上市許可持有人的藥物警戒體系存在潛在缺陷，可以向所在地藥品監(jiān)管部門和負(fù)責(zé)制訂藥物警戒檢查方案的相關(guān)部門報(bào)告，并制訂藥物警戒檢查計(jì)劃，督促持有人完善藥物警戒體系, 發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)的，要求持有人及時(shí)梳理分析。

對于復(fù)雜的仿制藥質(zhì)量問題和替代性問題，應(yīng)當(dāng)及時(shí)有效溝通。根據(jù)國外經(jīng)驗(yàn)，仿制藥上市后質(zhì)量問題和療效可替代性問題是公眾關(guān)注的重點(diǎn)。對此，美國由OGD、OSE、治療不等效評估委員會（therapeutic inequivalence action coordinating committee，TIACC） 共同應(yīng)對相關(guān)問題。建議我國各級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)在收到疑似質(zhì)量問題、不等效等風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測報(bào)告后，及時(shí)上報(bào)，通過建立有效的溝通渠道，推動多部門共同研究和驗(yàn)證相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

值得關(guān)注的是，根據(jù)《國家醫(yī)療保障局辦公室關(guān)于做好國家組織藥品集中帶量采購協(xié)議期滿后接續(xù)工作的通知》要求，集采續(xù)簽工作由省級醫(yī)保部門負(fù)責(zé)[39]。因此，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測部門也可與醫(yī)保部門實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)聯(lián)動，將藥物警戒相關(guān)指標(biāo)納入到集采續(xù)簽綜合競價(jià)方案的打分指標(biāo)中，通過引入相關(guān)打分標(biāo)準(zhǔn)，督促藥品上市許可持有人落實(shí)主體責(zé)任，保障全生命周期藥物警戒工作有效運(yùn)行。

4 結(jié)語

為了更好推進(jìn)我國藥品集采常態(tài)化，本文分析討論了美國開展的仿制藥上市后監(jiān)測和藥物警戒活動，提出我國應(yīng)充分關(guān)注集采中選仿制藥的特殊性，借鑒國際仿制藥上市后監(jiān)測經(jīng)驗(yàn)，加強(qiáng)對集采中選藥品特別是集采中選仿制藥的藥物警戒管理，保證藥品風(fēng)險(xiǎn)可控和安全有效。