制藥公司的專家團隊一直熱衷于研究連續生產：這項技術的哪些方面已經成熟？又有哪些方面還存在問題呢？制藥行業正在面臨著生產模式的轉變，連續生產已逐漸成為未來生產的新模式。由Vertex制藥公司連續生產的復方藥Orkambi自2015年首次獲批以來，經歷了許多階段。距離連續生產取得成功還為時尚早。

石油、天然氣、化工——在這些行業中，連續生產已應用了數十年之久，生產力也得到了空前釋放。在原材料價格上漲和亞洲市場競爭激烈的大環境下，產量和效率決定著企業是否能夠生存下去。因此，即使是它們看似不起眼的小幅增長也尤為重要。相比之下，制藥行業長期以來面臨的問題是產量相對較低，但利潤卻很高。

制藥行業一直在是否使用連續生產這個問題上猶豫不決。技術尚不成熟、存在監管障礙、缺乏驗證過程以及無法像批次生產那樣確保產品的可追溯性，這些都是需要考慮的問題。

制藥行業的發展趨勢正在逐漸發生轉變，在生產經濟性的推動下，制藥行業將不得不采用更加經濟的生產方式進行藥品生產。根據Pro Generika行業協會的說法，2015年全球使用的藥物中，仿制藥占比77%，并呈逐年上升之勢。這是因為與原研藥相比，仿制藥的價格更低。但這是在降低頭部藥企利潤的前提下出現的，因為他們已無法再提高藥價。

此時，連續生產的優勢便得到了充分體現。格拉特(Glatt)公司的核心技術商務拓展部專家Andreas Gottschalk解釋說道：“以投入更少的材料換取更快的研發工藝流程，是Glatt目前能夠做到的。這意味著制藥企業可以真正地做到節省成本，尤其是在活性藥物成分（API）緊缺的早期階段。” 

德國Boerhringer-Ingelheim公司固體劑型藥物的后期研發負責人Martin Maus強調：“借助于1∶1遷移，可以更快、更高效地將藥品原料轉移到啟動站點。”這一優勢在該公司位于英格海姆和比伯拉赫工廠的連續生產設備上得到了體現。新的工藝流程所配備的設備更小也更緊湊，從而節省了生產介質，例如，用于制備溶液的空氣儲罐，每單位生產面積的產量會增加。 

Part1  踏平障礙

無論是干法制粒、濕法制粒還是直接壓片，都可在連續生產設備和系統中得到應用。但多年以來，制藥機械設備制造商Gea、Glatt、Bohle和Bosch仍處于起步階段。2015年，Vertex公司旗下的復方藥品Orkambi獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，成為了第一個使用連續濕法制粒生產的藥物。自此，制藥行業發現FDA并沒有墨守成規，而是在推廣新技術。在這一成功案例的鼓舞下，越來越多的制藥公司開始走出“舒適圈”。2017年，LLY公司的Verzenio獲得了FDA批準。這是使用連續直接壓片生產的第二種藥物。

Janssen Pharmaceutica在比爾斯的新連續生產系統獲得了國際制藥工程協會(ISPE)年度設備獎

Part2 一級標技術在于推動，而并非達成目的

早在2016年，用于治療HIV的藥物Prezista便獲得了美國審批部門的批準。制造商Janssen Pharmaceutica公司是第一家將批次生產轉換為連續直接壓片生產的公司。Janssen Pharmaceutica旗下的Advanced Technology有限公司的副總裁Mauricio Futran曾經宣布過一項戰略決策：在8年內實現連續生產。截至目前，該公司已建有兩個完備的連續生產系統車間，其中一個位于安特衛普附近的比爾斯。

“一段時間以來，大家一直在位于英格海姆的工廠致力于研究連續生產，以務實的態度求索，而沒有進行大肆宣傳。”Martin Maus強調，“連續生產對于Boerhringer-Ingelheim公司而言，并非出于達成不間斷工作的目的在進行，而是為了給產品帶來真正的好處。”目前，在化學和藥物研發領域中，雖然只是采用了部分連續生產的方式進行試驗，但這些試驗的試驗品都有經典化學定義的有效藥物成分。有專家稱，GlaxoSmithKline公司也有試點設備。位于彭茨伯格的Roche和Bayer也正在積極研發連續發酵和下游工藝，相關負責人在2019年Concept Heidelberg公司的制藥大會上分別介紹了其成果。德國最著名的連續生產工廠位于弗萊堡，隸屬于Pfizer公司。該工廠于2017年啟用，并設有大型火車站，其核心技術是內部研發的連續混合技術（CMT）。2018年，該公司憑借弗萊堡工廠的PCMM（門戶、連續、微型、模塊化）系統再進一步完善了價值鏈，生產出了完整的藥片。Pfizer公司與GlaxoSmithKline、Gea和G-CON共同研發的項目還包括包裝單元，這些包裝單元可安裝在可運輸的集裝箱中，能夠迅速轉移至世界任何地方并開始快速生產。 

2020年秋，制藥設備制造商Bohle公司在報道中提到，一家德國仿制藥制造商在完成了一個為期11個月的項目以后，在2020年10月中旬成功驗收了Qbcon WG的連續濕法制粒機和干燥機(FAT)，其產能為25?kg/h。

Part3 從藥物有效成分到成品藥物

由Novartis公司的Markus Krumme領導的專家團隊正在砥礪前行。他們認識到，只有實現從藥物有效成分到成品藥物的連續生產才能創造出真正的附加值。自2007年以來，該團隊一直與麻省理工學院合作開發“端到端”流程。該流程整合了API生產并且能夠連續進行，沒有采用常見的將API干燥成有效成分粉末的中間步驟。近幾年，一座連續生產工廠在巴塞爾的諾華園區42號樓巍然而立。該工廠于2017年夏天獲得了瑞士審批部門Swissmedic頒發的生產許可，開始生產實驗性糖尿病藥物LIK006。目前，LIK006已進入臨床研究階段。

AstraZeneca公司的目標與Novartis公司殊途同歸，同樣是實現從藥物有效成分到成品藥物的連續生產。

Part4 什么已經實現？什么尚未成功？

公司之間喜歡交流成功的訊息，對于失敗卻閉口不言。人們通常只會在一個小圈子里談論挫折。Glatt專家Andreas Gottschalk解釋說：“連續生產還不是一項成熟的技術。制藥公司大都處于積累經驗，摸索工藝流程的階段。”自2015年德國阿赫瑪展會舉辦至今，來自瑞士賓岑的設備制造商憑借Modcos系統邁入了連續生產市場，Glatt認為他們走出的這一步是成功的。市場營銷負責人Axel Friese談到了正在使用Modcos系統的知名制藥公司。當然，這些公司的名字在行業中是保密的。一家不愿透露名字的中國公司于2020年購買了一套多功能系統——產能為每小時10～30kg/h，能夠生產3種不同配方的藥物。Glatt僅透露了該公司使用到的兩種技術，即濕法制粒和粉末直接壓片。

Glatt的Modcos生產線的產能為4～15?kg/h

Andreas Gottschalk在報告里稱，能夠用于投產的FAT已于2020年10月中旬順利完成驗收，他自豪地說道：“系統正在運行。”碩果來之不易，在新系統投入運行和進行首批銷售之前，還有許多障礙需要克服。每一種藥物有效成分都是獨一無二的，自動化技術、測量技術和組件之間也必須進行磨合調試，就好比樂隊正式上臺前的排練。Glatt的專家說道：“工藝過程的平穩運行需要時間。”能夠連續進行數月的生產活動，然后進入調整周，這是制藥行業企業家們的期待，他們只希望與石油和化學原料領域的生產能力保持一致。Andreas Gottschalk解釋說道：“連續生產的時間通常為3～4天，之后會對生產線進行為期一周的清洗操作，以便為更換產品做好準備。”

Part5 與批次生產相結合

長期以來，大家一直都在討論如何確保連續生產的可追溯性。食品藥品監督管理局對此只給出了一些提示，讓制造商從產品、各個批次大小和批次說明這幾個方面進行考慮。在批次生產中，批號主導著這一切。然而，在連續生產中沒有結束的子過程，因此停產就只有一種可能，那就是在完成整批藥物的生產之后。Martin Maus解釋說道：“Boerhringer-Ingelheim目前通過使用“bin to bin”方法，成功避開了完全連續生產這一挑戰。”目前，最適合產品生產的工藝步驟是連續進行的，除此之外的其他步驟則以經典的批次生產方式進行。在Boerhringer-Ingelheim公司，這種生產理念被稱之為“融入了批次生產的連續生產過程”。

最初與新技術相關的宏偉設想，即通過集成PAT技術實現實時發布，還尚未實現。Andreas Gottschalk解釋說道：“目前，傳統的審批過程仍然占據主導地位。”因此，從傳統的批次生產到連續生產，制藥公司還有很長的路要走。但是，從長遠來看，行業專家們對此持樂觀的態度。業界對連續生產的接受度正在提高。一旦“早期使用者”成功實施了藥品的連續生產，那么這項技術在未來將會被業內人士更為廣泛地接受。