連續制造作為先進生產模式應用于其他行業多年，能提高生產效率，降低生產成本，提高企業競爭力?，F代制藥產業也面臨從傳統的批式生產向連續制造模式轉型的機遇與挑戰。連續制藥是通過計算機控制系統將各個單元操作過程進行高集成度的整合，增加物料在生產過程中的連續流動，原輔料和成品以同樣速率輸入和輸出，實施過程分析技術(PAT)來保證最終產品質量。本文簡述了口服固體制劑連續制造的概念與特點，綜述了目前連續制藥在國外的研究與發展狀況，以及我國發展連續制藥面臨的挑戰和機遇。
制藥企業為了提高創新性和競爭力正在盡可能地縮短產品開發時間、最大限度地提高產量和降低生產成本，正積極開始探索新的連續制造工藝，藥物研發進入了制劑創新的時代。連續制造(continuous manufacturing，CM) 是指通過計算機控制系統將各個單元操作過程進行高集成度的整合，將傳統斷續的單元操作連貫起來組成連續生產線的一種新型生產方式，增加物料在生產過程中的連續流動，也就是從原輔料投入到制劑產出，中間不停頓，原輔料和成品以相同速率輸入和輸出。并且，通過實施過程分析技術(process analytical technology，PAT) 來保證最終產品質量。
隨著現代科技的發展，制造行業已實現了多種連續制造，常見有石油精煉、合成纖維、化肥加工、塑料加工等。而制藥行業的連續制造相對于其他行業起步較晚，對于新技術的接納進程十分緩慢。近年來隨著PAT 的推進，制藥行業也逐漸向連續制造的階段邁進。本文簡述了口服固體制劑連續制造的概念、特點和主要研究內容，綜述了目前國外有關連續制藥的發展現狀以及我國在連續制藥領域所面臨的挑戰和機遇。
1、口服固體制劑連續制造的概念
1.1傳統口服固體制劑的“批式”生產方式
傳統口服固體制劑的生產流程如圖1 所示，物料/ 產品在每個生產單元操作后收集，在離線的實驗室中檢驗合格后，轉至下一單元操作，投料和出料不同步，每一批次耗時最少幾天以上。
1.2口服固體制劑的“連續制造”生產方式
口服固體制劑連續制造是通過計算機控制系統將各個單元操作過程進行整合，增加物料在生產過程中的連續流動并加快最終產品成形。以片劑的濕法制粒連續制造過程為例( 圖2)，通過對某些設備進行改造或采用一些替代的技術，將間歇的單元過程轉換為連續制造過程，起始原料和成品以同樣速率輸入和輸出，物料和產品在每個單元操作之間持續流動，整個生產過程實際用時只需幾分鐘到幾小時；同時，采用PAT 實時對關鍵質量和性能指標進行檢測，實現在線控制中間體和成品的質量，生產的全過程實時可控。
1.3 口服固體制劑連續制造的主要研究方面
口服固體制劑連續制造主要有4個研究方面。①研究生產過程工藝參數對中間體或最終產品質量的影響。② PAT 在生產過程中如何實施。③整個生產過程中如何控制物料連續流動。④探索新的計算方法來評估或模擬這些新的制造技術。
2、固體制劑連續制造的特點
2.1 連續制藥可大幅度提高生產效率，最大可降低50％的生產成本[11]
2.2 無需工藝放大
2.3 生產迅速連續制藥
2.4 連續制藥基于質量源于設計(QbD) 理念及PAT[2]
2.5 連續制造產品的質量可追溯，確保了產品的高品質
2.6 連續制藥給企業和監管部門帶來了一系列挑戰
3、國外固體制劑連續制造的發展狀況
連續制藥正成為未來技術競爭和產業發展的新焦點，各國學界、業界和監管機構正在對這一新技術展開大規模的研究、試驗、實踐與思考。
3.1 連續制藥在國外的發展歷程
3.1.1 基于半連續的固體制劑生產模式
國外連續制藥技術的發展首先是幾個生產單元通過整合成一個半連續生產線，實現半連續制造。
3.1.2 “直接壓片”的連續制造模式
美國羅格斯大學工程技術有機微粒系統研究中心的試驗工廠設計了混合動力比例- 積分- 導數控制預測模型(model predictive control-proportionalintegral derivative，MPC-PID) 控制系統用于連續直接壓片。該裝置連續直接壓片的流程見圖6，每種物料按設計要求被送入混合器形成均勻的混合物，然后混合粉末從漏斗通過供料架送到壓片機。
3.1.3 端到端(end to end) 連續制造模式
端到端連續制造模式是指從起始原料連續多步合成原料藥開始，到最終劑型成型的完全制造過程。Mascia 等報道了第一個實行產業化端到端連續制造的藥品實例——阿利吉侖片劑，從原料藥的化學中間體開始，經過一系列連續步驟：化學合成、分離、結晶、干燥等過程，先得到阿利吉侖原料藥；再經過連續的混合、熱熔擠出、成膜過程生產出所需形狀和質量的片劑。整個生產的操作單元總數從批式生產的21 個減少到連續生產的14 個；生產過程的停留時間從批式生產的300 h 減少到連續生產的47 h；單位質量成品的原材料消耗也減少了一半。
3.2 目前國外連續制藥技術的應用成果
雖然歐美國家對于連續制藥的熱情持續已久，但由于連續制造技術進入制藥行業的時間較晚，且實現技術難度過大，真正有實際進展的企業還屈指可數。
3.3 國外企業在現階段紛紛加大了對連續制藥的投入
3.4 政府機構以及FDA 對連續制藥的異常重視
4、國內口服固體制劑連續制造所面臨挑戰和機遇
到目前為止，國內開展連續制造研究的制藥企業寥寥無幾。國內發展連續制藥面臨設備、資金、人才、技術和政策等方面束縛。我國制藥企業有4 800 多家，大多數品種重復生產，一條固體制劑生產線經常更換品種，不適合連續生產，且現有制藥設備也不適合連續制造。國內企業要實行連續制藥，需大量耗時和耗資，對于以低成本獲利的我國企業來說，發展連續制造的動力不足。連續制藥需要建立一個專門的中央控制系統，將設備同時智能控制，也極具挑戰性。連續制藥需要多學科聯合攻關才能夠實現，涉及機電、設備、電氣、自動化控制、制藥工程、軟件、數理統計等各專業人才。連續制藥中對于“批”和“貨架期”的定義以及生產單元中關鍵參數的控制，物料追溯系統的完善程度、抽樣和放行的檢驗方法等方面，都需要監管部門與企業共商并制定可執行的指導原則。
《國務院辦公廳關于促進醫藥產業健康發展的指導意見》(2016 年3 月11 日發布) 的第十條明確指出：培育新興業態，推動產業智能發展。建設智能示范工廠。推進醫藥生產過程智能化，開展智能工廠和數字化車間建設示范。推進醫藥生產裝備智能化升級，加快工控系統、智能感知元器件等核心技術裝備研發和產業化，支撐醫藥產業智能工廠建設。貫徹和落實該指導意見能加快我國連續制藥的發展。一是政府及CFDA 鼓勵產量大、行銷國內外的1 ～ 2 品種作為連續制藥的試點，建立1 ～ 2 個小型連續生產的樣機模型來探索經驗；二是國內企業以改造現有生產設備智能化為起點，探索每個單元改造，如壓片機、包衣機、混合機等制造設備的改造，打造國產的智能化制藥設備；三是國內企業積極探索采用PAT 對生產中關鍵參數和工藝、中間體、成品進行在線控制，如數據采集、儲存、傳輸等在線檢測設備的添加或者改造，進行實時測試、調控、數據輸送、反饋等試驗，確保最終產品質量?？傊?，我國連續制藥發展尚處在起步階段，通過政府與企業共同的努力，才能夠實現中國特色的連續制藥，為實現醫藥產業健康發展的目標奠定基礎。
