近日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院陳陶教授/季平教授/胡杉杉副研究員團(tuán)隊(duì)設(shè)計并構(gòu)建了一種貽貝來源的超強(qiáng)骨膠，可通過直接注射或者混合異種骨顆粒等方式進(jìn)行使用，短時間內(nèi)呈現(xiàn)出強(qiáng)力的組織界面粘接效果。該骨膠由生物安全性良好的聚乙烯醇（PVA）聚合物作為長鏈結(jié)構(gòu)，共價結(jié)合海洋貽貝啟發(fā)的左旋多巴（L-DOPA），使用ZIF-8納米顆粒進(jìn)行生物功能化，形成高度集成的金屬-兒茶酚胺配位結(jié)構(gòu)。一方面，ZIF-8和L-DOPA的鄰苯二酚在納米水平上的鍵合，通過機(jī)械強(qiáng)度的提高，使其能夠與骨組織產(chǎn)生強(qiáng)烈的粘附作用（搭接剪切強(qiáng)度達(dá)到了10 MPa）；另一方面，ZIF-8中Zn2+的可控和持續(xù)釋放使其在骨創(chuàng)愈合的生理過程中呈現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。
圖1機(jī)械增強(qiáng)超級骨膠水凝膠的設(shè)計原理、粘接機(jī)理、多種臨床應(yīng)用場景示意圖。
一、超強(qiáng)骨膠的超強(qiáng)粘接強(qiáng)度
治療創(chuàng)傷、腫瘤和骨科手術(shù)引起的骨折仍然是最常見的臨床挑戰(zhàn)之一，它已經(jīng)影響了全球數(shù)千萬人的健康及生命[1]。雖然傳統(tǒng)固位技術(shù)，如鋼板、螺釘和科氏針，在臨床環(huán)境中被普遍采用，但它們常引起異物反應(yīng)，需要額外的手術(shù)來解決[2]。在嚴(yán)重的粉碎性骨折或大出血的情況下情況更為棘手：伴隨持續(xù)出血，小碎片的手術(shù)復(fù)位固定變得極其困難和耗時，并可能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至危及生命。在這種情況下，骨粘接劑是骨折固定的一種有前途的替代方法[3]。臨床上常用的骨粘接劑包括氰基丙烯酸酯(CA)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，磷酸鈣水泥(CPC)[4,5]。然而，這些現(xiàn)有的骨粘接劑都因生物安全性較差以及力學(xué)性能不足限制了其進(jìn)一步的臨床普及。
貽貝通過分泌黏附蛋白，可以牢固地粘附在海洋里礦物質(zhì)上[6,7]。并且它們足以克服水的阻力，在有水的環(huán)境中建立粘附機(jī)制。上世紀(jì)的科學(xué)家就已研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴也正是貽貝之所以能粘著在巖石上的原因[7]。受此啟發(fā)，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計的超強(qiáng)骨膠突破了傳統(tǒng)骨粘接劑的限制，達(dá)到了9.31±1.29 MPa牛骨粘附強(qiáng)度，明顯高于大多數(shù)報道的生物粘合劑以及市售的骨膠CA，在治療嚴(yán)重骨折和骨缺損方面顯示出巨大的潛力（詳見圖2）。
圖2 超強(qiáng)骨膠的粘接強(qiáng)度表征及比較。
二、超強(qiáng)骨膠在牙科手術(shù)的應(yīng)用潛力
牙齒是人體最堅硬的組織，與骨骼類似，它們非常容易因外傷斷裂或脫落，尤其是身體協(xié)調(diào)性差、活潑好動的低齡兒童[8]。而脫位牙再植是非常困難的，給臨床帶來了很多挑戰(zhàn)。得益于超強(qiáng)的粘附強(qiáng)度，該超級骨膠成功實(shí)現(xiàn)了體外脫位牙齒的再植以及牙碎片的拼接復(fù)位（詳見圖3）。
圖3 使用超強(qiáng)骨膠修復(fù)脫位牙及牙碎片。
除此以外，與長骨粉碎性骨折相比，因腫瘤、外傷及感染等引起的頜面骨缺損，由于其復(fù)雜的幾何輪廓以及特殊的咀嚼功能，為臨床手術(shù)帶來了極大的挑戰(zhàn)，患者常常面臨精神和身體上的雙重負(fù)擔(dān)[9]。為了重建創(chuàng)傷后理想的骨輪廓，引導(dǎo)骨再生(GBR)是解決這一問題的有效且廣泛應(yīng)用的方法。最常用的骨缺損再生支架材料是異種骨替代材料，如Bio-Oss®[10]。但由于這類骨移植物內(nèi)聚性差，術(shù)中持續(xù)出血及術(shù)后生理活動常導(dǎo)致骨缺損部位Bio-Oss®顆粒滲漏移位，最終影響手術(shù)效果。因此，鑒于該超級骨膠的優(yōu)異粘附性，我們將常用的異種骨代物Bio-Oss®顆粒與之混合，通過種植體周骨缺損GBR手術(shù)以及拔牙窩位點(diǎn)保存手術(shù)，評估了該復(fù)合材料在骨增量手術(shù)中中Bio-Oss®空間維持中的潛在適用性（詳見圖4）。
圖4 超強(qiáng)骨膠-Bio-Oss®復(fù)合材料在骨增量手術(shù)中的空間維持作用表征。
三、超強(qiáng)骨膠積極的成骨活性
由于骨替代材料Bio-Oss®僅具備骨傳導(dǎo)性而缺乏骨誘導(dǎo)作用，通常會造成機(jī)體自身新骨長入的延宕。而ZIF-8在細(xì)胞內(nèi)外釋放的Zn2+通過經(jīng)典MAPK途徑促進(jìn)rBMSC成骨分化的能力，賦予了超級骨膠活躍的骨誘導(dǎo)性。通過新西蘭兔顱頂骨缺損骨增量模型，作者證實(shí)了該骨膠通過接觸成骨、距離成骨及增量性成骨三種模式，在短期內(nèi)全方位實(shí)現(xiàn)了骨替代材料Bio-Oss®的內(nèi)化（詳見圖5）。
圖5 超強(qiáng)骨膠-Bio-Oss®復(fù)合材料治療后新骨形成的時空行為評價。
四、一以貫之，實(shí)現(xiàn)超強(qiáng)骨膠的臨床轉(zhuǎn)化
陳陶教授作為重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院的種植科副主任醫(yī)師，一直深耕臨床，堅持“從臨床中來，到臨床中去”。身兼“科研人員”與“臨床醫(yī)生”，致力于打破基礎(chǔ)研究和臨床診療、醫(yī)用材料研發(fā)之間的壁壘,積極推動學(xué)術(shù)成果的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化，就該材料申請國家發(fā)明專利4項(xiàng)、香港及TCP國際專利協(xié)定3項(xiàng)。與此同時，該團(tuán)隊(duì)也希望就該生物材料能得到相關(guān)團(tuán)隊(duì)和產(chǎn)業(yè)部門的關(guān)注，以期合作加快該材料體系的臨床轉(zhuǎn)化，盡早使其應(yīng)用于臨床一線。
相關(guān)工作以“A Mechanically Reinforced Super Bone Glue Makes a Leap in Hard Tissue Strong Adhesion and Augmented Bone Regeneration”為題發(fā)表于《Advanced Science》上。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金、重慶市博士后特別資助、重慶市教育委員會科學(xué)技術(shù)研究計劃青年項(xiàng)目資助項(xiàng)目、重慶市杰出青年科學(xué)項(xiàng)目支持。通訊作者為重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院陳陶教授、唐菡博士后及季平教授，胡杉杉副研究員及碩士研究生王珊為論文共同第一作者。
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