藥物晶型可顯著影響藥品質量、安全性和有效性，是提升藥物質量安全的主要任務和重點技術。藥物晶型的不同，可能會影響其在體內的溶出和吸收，進而影響藥物的生物利用度、臨床療效和安全性，因此了解影響藥物晶型穩定性的因素，掌握提高藥物晶型穩定性的方法十分必要。

本文主要為大家介紹藥物多晶型的影響因素以及相互轉化關系研究。通過晶型轉化試驗可以研究實驗室及千克級放大制備方法，還可以考察溶劑種類、溶劑用量、溶解溫度、析晶溫度、析晶時間等因素對不同晶型形成和收率的影響。為了提高藥物的生物利用度，減少毒性，增強治療效果就要更加重視藥物晶型穩定性，保證在制備和貯存過程中藥物制劑的物理化學穩定性，確保制劑各批次間的等效性，防止在制備或貯存過程中轉晶產生雜質晶型而影響制劑質量。

多晶型相互轉化

雅培公司的利托那韋就因在制劑過程沉淀形成更穩定的晶型II，使溶解度和生物利用度大大降低而撤出市場造成損失。另一個案例中，研究人員對那格列奈的多晶型及相互轉化進行了研究，發現那格列奈存在B、H、X2、S共4種晶型。H型可轉變為X2型，X2逐漸加熱可轉變為B型，B型、H型、S型在恒溫干燥箱中升溫分別達到熔點，熔化后取出室溫快速冷卻可轉為無定型，B型、H型可轉為S型。動物藥效實驗表明，對于葡萄糖引起的高血糖，S型降血糖的作用優于H型。但對于四氧嘧啶引起的糖尿病，S型和H型都沒有降糖作用。

圖：那格列奈晶型之間相互轉化示意圖

藥物晶型轉晶影響因素

溶劑種類：溶劑介導的轉晶過程受到很多因素的影響, 如溶劑、溫度、水含量和 pH 等，其中首要的因素是結晶的溶劑。在藥物結晶生產中，溶液結晶是最主要的方式，經常發現在不同溶劑中或同一種溶劑不同溫度下會獲得不同的晶型。

原料藥在溶液中的轉晶過程不但受熱力學控制，同時還受到動力學的影響。溶劑介導的轉晶實驗中最常用的是混懸實驗。在藥物多晶型篩選實驗中，混懸實驗經常被用來篩選穩定的晶型和辨別特定溫度下兩種晶型的熱力學穩定性關系。

結晶方式：大部分原料藥的生產都是通過溶液結晶完成的，不同的結晶方式可能產生不同的藥物晶型。此外，冷卻融熔物時析出的多晶型物因冷卻溫度也有差異。

以同一種溶劑體系和不同結晶條件得到的阿奇霉素晶體圖譜之間存在差異，晶型也不同。在各種結晶方式中，工藝條件與過程控制都可能影響最終產品的晶型。

溫度：環境溫度改變導致固體藥物分子晶格能變化引發晶型轉變。利格列汀具有晶型A和晶型B , 在25℃以下晶型A更穩定，25℃以上晶型B穩定。無水多晶型A和B是可以相互固-固轉變的互變多晶型體系，且相互轉變的溫度為25±15℃。

研磨：將藥物進行研磨時也會引起藥物晶型發生轉變，如加巴噴丁，具有晶型I(一水合物)、晶型II、晶型III及晶型IV，對四種晶型進行研磨，均發生了晶型轉變。晶型I經過研磨脫水，轉變為晶型II，繼續研磨依次轉變為晶型III、晶型IV。

濕度：濕度變化會使藥物樣品因失去或得到結晶水而發生晶型轉變，晶型不同，其蒸氣壓不同，吸濕性不同。如茶堿，具有無水晶型I、II、III及一水合物，在35℃下，晶型III隨著濕度的增大，晶型III向晶型II的轉變速率加快。

制備過程：壓片過程中，原料藥壓縮產生的熱量使藥物多晶型的能量發生變化引起晶型轉變。如氯磺丙脲，對晶型A進行壓片，將會轉為晶型C和無定型，對晶型C進行壓片，將會轉化為晶型A和無定型。

體內代謝：口服給藥時，藥物從胃轉運至吸收部位小腸上部時已經發生了晶型轉變，如磺胺噻唑亞穩定晶型II在水中會轉變成穩定晶型I，其轉變速率隨溶媒酸度的增加而加快。

輔料種類：輔料的某些基團會與原料藥極性或部分極性的晶面形成氫鍵，從而抑制結晶在該方向的生長，使附聚主要發生在未形成氫鍵的晶面上。

如以泊洛沙姆為添加劑，泊洛沙姆易吸附在晶體顆粒表面，可將難溶性藥物伊曲康唑無定型顆粒轉化為結晶型顆粒，有效控制顆粒的粒徑得到超細晶體顆粒，從而達到提高溶出、改善生物利用度的目的。

案例：非布司他晶型轉化關系

非布司他已報道有40余種多晶型物和假多晶型物。有專利報道將非布司他不同晶型制成片劑，發現只有晶型A能晶型保持不變且溶解速率較快。目前上市的非布司他晶型即為晶型A。原研專利報道非布司他6種晶型，分別為A晶、B晶、C晶、D晶、G晶、E晶，其中A晶型較穩定，在40℃，相對濕度為75％的30天內條件下，B晶、D晶、E晶會發生轉晶過程。

圖：非布司他不同晶型的制備方法

溫度影響：采用不同降溫方式進行單因素試驗，考察降溫速率對非布司他晶型和收率的影響，發現相同條件下，緩慢降溫可得到晶型A，而迅速降溫會產生爆析現象，導致無法得到晶型A。

圖：降溫速率對晶型和收率的影響

攪拌速率：相同條件下，靜置或低速攪拌析晶可得到晶型A，而高速攪拌析晶則得到穩定晶型C，收率變化不大。

圖：攪拌速率對晶型和收率的影響

晶型的表征與定量

晶型的檢測分析技術是闡釋晶型成因、認識晶型本質的途徑，定性方法可以根據不同晶型的特征鑒別差異，通常會將各種技術（如PXRD，拉曼光譜法，DSC、TGA、DVS、偏光顯微鏡等）聯合使用，相互補充，以達到全面的認識。

藥物的不同晶型可能在溶解度及穩定性等方面存在較大差異，這會影響到藥物的溶出、生物利用度甚至安全性，所以全面研究藥物的多晶型及其轉化關系，對藥物的開發具有重要意義。

新陽唯康可為您提供系統且全面的藥物晶型研究，包括晶型的篩選制備、表征、溶解性和溶出度研究、晶型轉化關系研究、晶型穩定性考察，建立有效晶型質量控制方法等。對藥物多晶型現象進行深入的研究和探討，為藥物的優勢晶型選擇、有效晶型的檢測控制、生產工藝的優化、貯存運輸條件的確定、質量標準的制定等提供依據，以確保藥品的有效性、安全性與質量可控。研究和控制藥物在結晶化學方面的特征和性質，便于運用更高效的條件與方法有目的性的制備和選擇作用更顯著、可控性更強的藥物晶型，為提高藥物生物利用度和確保藥物安全性提供依據。

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