近期，香港科技大學(xué)（廣州）吳鈞教授團隊在科愛出版創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上發(fā)表綜述文章：3D支架生物材料在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用。具有3D網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的生物支架材料在促進免疫治療藥物及免疫細胞的包封、局部遞送和可控釋放等方面具有很大優(yōu)勢。本文詳細總結(jié)了各種3D支架在腫瘤免疫治療中的最新進展，討論了3D支架材料輔助局部治療策略的當(dāng)前趨勢和臨床展望，以期通過研究3D支架材料在腫瘤免疫治療中的性能和行為進一步指導(dǎo)個性化3D免疫治療生物材料的設(shè)計。

01 研究內(nèi)容簡介

隨著全球腫瘤發(fā)病率不斷上升，腫瘤免疫療法得到了越來越廣泛的關(guān)注。腫瘤免疫療法已被證實在腫瘤治療中具有巨大的潛力，但是該療法在臨床上遇到了諸多問題限制了其進一步的臨床應(yīng)用，如自身免疫反應(yīng)，細胞因子釋放綜合征，血管滲漏綜合征嚴重挑戰(zhàn)了該治療的安全性，實體瘤響應(yīng)性嚴重受限等。基于生物材料的多功能遞送系統(tǒng)可以為解決腫瘤免疫治療中存在的問題提供更多可行的解決辦法。相較于微納米給藥系統(tǒng)，具有三維結(jié)構(gòu)的生物支架材料表現(xiàn)出諸多優(yōu)勢。一方面，這類材料可注射或植入定位，實現(xiàn)在特定區(qū)域內(nèi)的原位針對性治療，提高生物利用度并降低系統(tǒng)毒性。同時，它們適應(yīng)性的形態(tài)性能可以更好地適合不規(guī)則的病變部位。另一方面，三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的微環(huán)境構(gòu)造可以提供細胞運載或招募的空間，有利于封裝、增殖、調(diào)節(jié)免疫細胞實現(xiàn)對免疫細胞的安置和編輯。

雖然三維支架材料在腫瘤免疫療法中的應(yīng)用轉(zhuǎn)化速度較為緩慢，但是它所有的優(yōu)勢已經(jīng)使這類生物材料得到了越來越多的關(guān)注。更重要的是，科研人員逐步認識到系統(tǒng)全面地了解生物材料與免疫系統(tǒng)之間的相互作用對于個性化設(shè)計治療方案具有重要意義，包括了解生物材料理化性能如何影響機體免疫行為及多項免疫指標在時間尺度上如何在不同生物材料系統(tǒng)上波動。深度全面的構(gòu)-效關(guān)系解讀將對優(yōu)化三維支架材料設(shè)計及加快具體臨床實踐應(yīng)用具有重要推動作用。

本文綜述了三維宏觀尺寸生物支架材料的腫瘤免疫治療應(yīng)用。首先概括介紹了免疫治療基礎(chǔ)原理和現(xiàn)有臨床問題與挑戰(zhàn)；隨后以生物材料為基礎(chǔ)突出了三維宏觀尺寸支架材料自身在腫瘤免疫治療中的獨特優(yōu)勢；此外還首次對生物材料及生物系統(tǒng)間的構(gòu)-效關(guān)系研究進行了全面深入地總結(jié)。在對現(xiàn)有的三維支架生物材料在腫瘤免疫治療中的突出應(yīng)用成果及設(shè)計理念概括總結(jié)之后，對于未來腫瘤免疫療法發(fā)展的機遇與挑戰(zhàn)進行了綜述討論。

圖1 可滿足腫瘤免疫治療多種需求的多功能三維宏觀尺度生物材料支架。

一、三維生物材料在腫瘤免疫調(diào)節(jié)相關(guān)生物系統(tǒng)中的行為和相互作用

對生物材料行為和相互作用的全面評估，對生物材料與免疫系統(tǒng)內(nèi)部的過程和機制的透徹理解是至關(guān)重要的，然后還要在此基礎(chǔ)上使兩個系統(tǒng)之間搭建出一個橋梁。此部分嘗試從材料科學(xué)和工程學(xué)的角度出發(fā)，探索三維宏觀生物材料應(yīng)用于癌癥免疫治療時潛在的性能-功效關(guān)系(圖2)。

可植入和可注射的支架或凝膠有一些共同的可調(diào)節(jié)性理化性質(zhì)，例如親疏水性，所帶電荷，機械強度，熱穩(wěn)定性，生物降解速率和控制有效載荷釋放，這些可以通過生物材料組分的種類、數(shù)量、比例和修飾改性等調(diào)節(jié)。而就可注射的軟凝膠類而言，其他特點即注入能力(例如，剪切力/高壓縮能力/應(yīng)變)，膠凝時間和溶脹比也應(yīng)予以考慮。此外，三維宏觀尺度生物材料具有優(yōu)良的尺寸優(yōu)勢，為靶向細胞水平的免疫治療提供了更多的機會。這些材料的細胞相容性是成功的細胞粘附和存活的基礎(chǔ)。材料所引起的急性炎癥反應(yīng)，甚至慢性異物反應(yīng)，降解副產(chǎn)物生物相容性等都需要納入評測。內(nèi)部微結(jié)構(gòu)是否能夠提供的穩(wěn)定、安全的空間用于細胞生長、增殖和遷移也需要涉及到材料的選擇和設(shè)計之中。

圖2 三維結(jié)構(gòu)生物材料的性質(zhì)及其相互作用因素影響腫瘤免疫調(diào)節(jié)效率。

二、現(xiàn)有基于三維宏觀尺度生物支架材料的免疫治療策略

三維生物支架材料免疫治療平臺種類繁多，可根據(jù)其成分、制備方法、給藥途徑或免疫調(diào)節(jié)原理等進行分類。成分上，通常有天然成分或合成聚合物構(gòu)成(如膠原蛋白、藻酸鹽、透明質(zhì)酸;PEG、PLGA、介孔二氧化硅等)。制備方法上三維宏觀結(jié)構(gòu)通?？捎审w外簡單交聯(lián)、體內(nèi)快速溶膠-凝膠相變、原位化學(xué)聚合組裝或先進的3D打印和自組裝技術(shù)等方法構(gòu)建。隨著腫瘤抗原和佐劑、免疫刺激或免疫抑制分子，甚至包括生物活性免疫細胞，這些三維支架或水凝膠也變得更加多元化。它們還可以進一步裝載其他化療藥物和光/聲/熱/磁致敏劑等來介導(dǎo)聯(lián)合免疫治療。此外，由于三維體外模型在科學(xué)研究中相當(dāng)重要，三維宏觀尺度支架在發(fā)展成仿生類器官領(lǐng)域也極具潛力，動態(tài)的生物過程和治療過程可以同時用以評估。本文主要通過3D遞送平臺用于免疫制劑或細胞遞送策略，3D支架自身發(fā)揮免疫調(diào)控功能策略，3D支架生物材料聯(lián)合免疫治療策略和3D支架作為工程免疫調(diào)節(jié)模型用于進一步的癌癥免疫治療研究和臨床轉(zhuǎn)化等四大策略總結(jié)歸納了現(xiàn)有3D生物支架材料在腫瘤免疫治療的設(shè)計路線和應(yīng)用研究實例。

圖3 基于三維宏觀尺度生物材料平臺的經(jīng)典免疫治療策略。

最后文章指出當(dāng)前三維支架生物材料所面臨的腫瘤個體異質(zhì)性高、實體瘤滲透深度小、生物材料庫的構(gòu)建用于精準調(diào)控有待進一步開發(fā)以及產(chǎn)品的市場轉(zhuǎn)化和規(guī)模生產(chǎn)等挑戰(zhàn)?？蒲腥藛T應(yīng)進一步加深對腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控的分子機制以及三維支架生物材料對細胞命運影響的探索，結(jié)合扎實腫瘤免疫生物基礎(chǔ)和先進生物材料制造技術(shù)，開發(fā)更加高效和個性化的三維宏觀尺度生物支架材料，為優(yōu)化和拓寬腫瘤免疫治療方案提供更多支持。