藥品上市后變更管理是藥品全生命周期管理的重要組成部分，由于技術進步、設備提升、藥典及標準提高等原因，絕大多數制藥企業都需要對已上市品種進行變更研究，才能保證已上市產品持續符合不斷更新的技術要求。藥品上市許可持有人是變更研究的主體，監管機構鼓勵持有人不斷改進和優化已上市產品的生產工藝，持續提升藥品安全性、有效性和質量可控性。本文結合補充申請的審評情況，從化學藥品上市后變更管理的基本框架及藥品上市許可持有人在已上市化學藥品變更管理中的職責等方面進行討論，并結合案例進行分析，探討持有人如何依法做好上市后產品的變更管理。

隨著科學技術的不斷發展，藥品生產條件在持續改善，已上市產品也應當在動態變更中不斷完善。藥品上市許可持有人( 下文簡稱持有人) 是藥品上市后變更管理的責任主體，應當按照藥品監管法律法規和藥品生產質量管理規范等有關要求建立藥品上市后變更控制體系; 根據國家藥品監督管理局有關技術指導原則和國際人用藥品注冊技術協調會( ICH) 有關技術指南制定實施持有人內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，結合產品特點，經充分研究、評估和必要的驗證后確定變更管理類別。監管機構鼓勵已上市產品在動態變更中能夠融入更多的新技術、新設備、新工藝，在動態變更中不斷完善已上市產品的質量控制體系，以實現患者風險最小化、獲益最大化。

原輔包關聯審評制度的實施對持有人提出了更多要求，持有人應當時刻關注產品中所使用原輔包的質量。原輔包的各項變更( 如生產工藝、生產場地、批量及質量標準等變更) 都可能對制劑質量產生影響。鼓勵持有人與原輔包生產商或供應商簽訂質量保證協議，并對其進行現場審計。與原輔包生產商或供應商保持良好溝通，當原輔包發生變更時，能夠保證持有人及時獲知相關變更信息，對變更風險進行評估，開展相關變更研究，必要時進行補充申請。

新修訂的《藥品管理法》對持有人提出了更多要求，持有人需要不斷提升質量管理、風險防控及責任賠償等能力，只有這樣才能在日益激烈的競爭中脫穎而出，才能更好地管理好已上市產品質量。下文主要從化學藥品上市后變更管理的基本框架及持有人在已上市化學藥品變更管理中的職責等方面展開論述。

1化學藥品上市后變更管理的基本框架

關于藥品上市后研究和變更的相關內容主要體現在新版《藥品注冊管理辦法》的第五章第一節，對變更實施分類管理，具體分為審批類變更、備案類變更和報告類變更。藥品上市后變更管理的基本框架見圖 1。

變更管理類別分為重大變更、中等變更和微小變更，分別按照《藥品上市后變更管理辦法( 試行) 》有關規定經批準、備案后實施或報告，持有人應對報送資料的真實性、準確性和完整性負責。本文主要針對重大變更進行討論分析，文章內容僅代表個人觀點。

2 持有人在已上市化學藥品變更管理中的職責

2020年7月1日新實施的《藥品注冊管理辦法》明確了持有人在變更研究中的主體責任，其中第七十六條規定: 持有人應當主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續管理。新版《藥品注冊管理辦法》要求持有人持續關注已上市產品的處方工藝、質量標準及穩定性趨勢等，主動淘汰落后的產能，更新不符合現行技術要求的質量標準等，做好已上市產品的變更管理。

目前已全面進入藥品的全生命周期管理階段，藥品的全生命周期主要包括先導物的篩選、非臨床試驗、臨床試驗、上市后研究及再評價、上市后變更以及撤市等階段［1］，藥品上市許可持有人制度要求持有人對藥品全生命周期的各個階段依法承擔主體責任。

變是絕對的，不變是相對的。隨著科學技術的不斷發展，藥品生產條件在持續改善，已上市產品也應在動態變更中不斷完善。針對一些老品種，獲批較早，當時的技術要求較低，顯然已不符合現行的技術要求。監管機構希望老品種通過處方工藝變更及質量標準提升等措施，達到研究者、企業和監管機構的共同目標: 持續為患者提供有效、相對安全、風險可控的藥品［2］。這就要求持有人及時主動追蹤先進的技術要求，當發現已上市品種在某方面存在缺陷時，主動開展變更研究，在變更中不斷提升產品質量。

新版《藥品注冊管理辦法》第四章規定了藥品加快上市的4個注冊程序: 突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序及特別審批程序。經以上4種加快程序獲批的產品，相對正常批準路徑上市的藥品來說，上市前研究可能不夠充分，在這種情況下，上市后變更管理更加重要。持有人應當積極主動開展藥品的上市后研究，在商業化階段積累更多數據，不斷豐富產品的處方工藝等相關數據，使產品的處方工藝、中間體內控及過程控制等不斷完善，保證處方工藝及產品質量的穩健性。如需變更，持有人應當按照規定，參照相關技術指導原則，對藥品變更進行充分研究和驗證，并評估變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，按照變更程序提出補充申請、備案或者年報，不斷完善通過加速通道獲批產品的研究數據，在動態管理中不斷提升產品質量。

筆者結合自己的審評經驗，對上市后產品典型的變更事項進行簡單梳理，并結合案例進行分析，探討持有人在各變更事項中的職責。

3案例分析

3.1 處方工藝變更

由于技術進步、設備提升、藥典及標準提高等原因，絕大多數制藥企業都會對最初批準的處方工藝進行變更，這已成為行業的普遍行為。下面結合案例分析來探討處方工藝變更中持有人的主體責任。

案例 1: 

目前，我國仍有大量品種批準時間較早，處方工藝及質量研究基礎薄弱，正在進行的口服固體制劑和注射劑一致性評價工作為提升口服固體制劑和注射劑的質量提供了有力保障。但目前還有很多獲批較早的品種( 如貼劑、軟膏、乳膏、滴眼液、噴霧劑等) 尚未開展一致性評價工作，其處方工藝及質量研究可能均有待完善。因此，鼓勵持有人對上述類別的產品以原研品為對照藥，積極開展處方工藝變更研究，以更好的保障上市后產品的質量和療效。

案例 2: 

自 2018年在沙坦類降壓藥物中發現亞硝胺雜質以來，亞硝胺雜質問題已愈演愈烈。該問題的不斷發酵，反映出行業對該雜質的科學認知在不斷加深。很多文獻資料［3－4］指出某些溶劑( 二甲基甲酰胺) 與亞硝酸鈉在酸存在的情況下會形成N-亞硝胺類雜質。歐盟和美國 FDA 均針對亞硝胺雜質問題進行了多次回應，并發布了相關技術指南［5－6］。FDA于2020年9月1日發布題為《人用藥中亞硝胺雜質的控制》的技術指南立即生效，該指南反映了 FDA關于亞硝胺雜質的當前看法，介紹了可能引入亞硝胺雜質的條件，并給原料藥和制劑生產商提供了一些建議，包括風險評估及檢測和防止藥品中亞硝胺雜質含量超出可接受水平應采取的措施等［6］。

國家藥品監督管理局藥品審評中心于2020年11月30日發布了《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則( 試行) 》，該指導原則建議“對于已上市藥品，藥品上市許可持有人/藥品生產企業也應主動對亞硝胺類雜質存在的風險進行評估，若存在潛在的亞硝胺類雜質產生風險，可參照本指導原則以及其他相關指導原則的要求進行研究，根據研究結果采取相應的措施，以防止或最小化患者亞硝胺類雜質的暴露”。因此，對于國內沙坦類、雷尼替丁類、二甲雙胍類等相關產品，持有人應主動評估制劑的處方工藝或原輔包引入亞硝胺類雜質的潛在風險。如果產品中確實可能產生亞硝胺類雜質，建議持有人依據指導原則要求，制定合理的控制策略，必要時可進行處方工藝的變更研究，來規避亞硝胺類雜質的風險。

案例 3: 

活性炭作為除熱原的有效手段，曾在我國注射劑生產中廣泛使用，但是該工藝有明顯的缺點，如活性炭中的可溶性雜質進入藥液而無法去除、生產車間潔凈區和空調凈化系統容易被污染等，目前已普遍被制藥工業發達國家淘汰［7］。2020年11月30日，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》，建議注射劑生產中不使用活性炭［8］。因此，持有人為有效控制熱原( 細菌內毒素) ，需加強對原輔包、生產過程等的控制。

3.2 質量標準變更

隨著新技術的發展，不斷地改進或優化方法，使項目設置更科學、合理，方法更成熟、穩定，操作更簡便、快捷，結果更準確、可靠［9］。此外，各國藥典標準及 ICH 指導原則也在不斷更新，一些老品種當時獲批的質量標準很可能已經不符合現行的技術要求。建議持有人主動追蹤最新的技術要求及現行版各國藥典的規定，當已上市產品已不符合最新的技術要求時，持有人應及時開展相關研究，并及時更新質量標準，持續保證產品質量。而現實情況是，很多持有人并沒有主體責任意識，很少會主動更新陳舊的質量標準，除非監管機構要求持有人去完善相關品種的質量標準。下面結合案例分析來探討質量標準變更中持有人的主體責任。

案例 1: 

蒙脫石，《中華人民共和國藥典》2015年版中蒙脫石吸附力檢查方法是以硫酸士的寧為標志物，因其屬于A類劇毒物質，且國內尚無生產，長期依賴于進口，該物質對環境造成污染并存在很大的安全隱患［10］; 新版藥典已修訂為采用三氯六氨合鈷( Ⅲ) 替代硫酸士的寧作為標志物，具有無毒、廉 價、易得的優點。隨著《中華人民共和國藥典》2020年版的頒布實施，持有人應主動進行相關分析方法的變更，按照變更指導原則的要求開展變更研究。

案例 2: 

針對大容量腸外營養液產品，美國聯邦法規21CFＲ201． 323 中明確規定該類制劑中鋁的含量不得超過25 μg·L － 1［The aluminum content of large volume parenteral ( LVP) drug products used in total parenteral nutrition ( TPN) therapy must not ex- ceed 25 micrograms per liter ( μg·L － 1) ］，文獻顯示鋁超過一定量會對中樞神經系統及骨髓系統產生毒性［11］，但我國早期獲批的相關產品質量標準中基本都未考察鋁。目前國內無相關法規要求，指導原則中也基本未提及對鋁的控制。針對此類情況，建議持有人對大容量腸外營養液產品中的鋁進行評估，根據研究結果確定是否需在產品的質量標準中加以控制。

3.3 包材變更

隨著認知的不斷深入，部分已上市產品的包裝材料可能在保護性、功能性及密封性等方面存在問題，持有人應當對存在問題的產品開展風險評估，根據評估研究結果決定是否需要進行包材的變更研究，以保證產品質量持續符合要求。下面結合案例分析來探討包材變更中持有人的主體責任。

案例 1: 

某注射液，pH為堿性，對玻璃材質的要求比較苛刻，美國藥典建議保存在單劑量玻璃或塑料容器中，玻璃容器最好是Ⅰ型玻璃 ( 即中性硼硅玻璃) 。鈉鈣玻璃容器難以耐受該注射液。已有證據顯示，即使采用中性硼硅玻璃，如果玻璃容器生產工藝控制不佳，仍可能不適用于該堿性注射液。美國上市的采用玻璃容器包裝的同品種均為中性硼硅玻璃，但是也屢因藥瓶內檢出顆粒物出現多起召回事件［12］。早期受國內包裝材料工業發展和成本因素的制約，大量國產注射劑使用了鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃等材質的包裝，這些包裝材料在許多國家都是不允許用于注射劑等高風險制劑的，低劣的包裝可能影響藥品質量，甚至會給臨床使用帶來風險［7］。另外，根據國家藥品監督管理局《藥品包裝用材料、容器管理辦法》和原國家經濟貿易委員會第32號 令《淘汰落后生產能力、工藝和產品的目錄》( 2002 年6月2日公布，2002年7月1日起施行) 的規定，安瓿包裝粉針劑屬于原國家食品藥品監督管理總局明令淘汰產品。

針對上述情形，持有人應主動開展包材迭代變更工作。

案例 2: 

某口服溶液劑的內包材為聚氯乙烯/聚乙烯復合硬片。根據 2014年4月中國食品藥品檢定研究院發布的《藥包材生產申請技術審評資料申報要求( 試行) 》( 中檢包材函【2014】63號) 相關規定: 液體制劑用含聚氯乙烯的藥包材產品( 除腹膜透析、沖洗液用外) 均不予再注冊( 如聚氯乙烯/低密度聚乙烯液體藥用復合硬片等) 。根據該文件的相關規定，該口服溶液劑所使用的內包材含有聚氯乙烯成分，聚氯乙烯存在藥用安全和環境保護方面的風險隱患。有文獻［13］指出: 聚氯乙烯材質的內包材浸出物中含有鄰苯二甲酸酯類［如鄰苯二甲酸二異辛酯( DEHP) ］增塑劑，此類增塑劑具有致癌性或生殖毒性，《藥包材生產申請技術審評資料申報要求( 試行) 》( 中檢包材函【2014】63號) 已禁止該材質的包材在液體制劑中使用。在這種情況下，建議持有人主動排查在產同類品種所使用的內包材是否含有聚氯乙烯，評估安全性風險，如存在安全隱患，可考慮開展包材變更研究。

3.4 規格變更

藥品規格的確定必須符合科學性、合理性和必要性的原則。申請的藥品規格應當根據藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量［14］。目前已上市品種中有些規格不合理產品，這些品種是基于當時的認知獲批的，對于該類品種的變更研究需謹慎處理。下面結合案例分析來探討規格變更中持有人的主體責任。

案例: 某藥品申請新增0.25g規格，但是原研及同品種說明書顯示成人單次劑量為0.5g，擬新增規格低于成人最小單次給藥劑量的要求，不符合現行的技術要求［14 － 15］。持有人針對該規格變更事項做了大量的研究，最終可能會因立題不合理問題造成時間和成本的浪費。所以，持有人在做變更研究前，首先應對規格的立題合理性進行評估，要及時停止立題不合理的變更研究項目，避免時間和成本的浪費。

3.5 貯藏條件變更

貯藏條件變更一般為重大變更［16］。仿制藥的貯藏條件應參考參比制劑制定，穩定性應不低于參比制劑。若貯藏條件發生變更，應提供充分的變更依據。下面結合案例分析來探討貯藏條件變更中持有人的主體責任。

案例: 

某注射劑由“密閉，不超過25 ℃ 保存”變更為“密閉，陰涼處保存”。國內已上市同品種的貯藏條件為“密閉，不超過25 ℃ 保存”，參比制劑貯藏條件為“室溫保存”，擬定的貯藏條件較已上市同品種及參比制劑均更加嚴苛。該變更事項在一定程度上反映出產品的質量和穩定性可能低于已上市同品種和參比制劑。持有人應確定品種的處方工藝是否合理或所使用的原輔料及內包材是否存在質量缺陷，全面分析產品穩定性差的根本原因，而不能因為產品自身穩定性問題而降低貯藏條件的要求。如存在其他質量缺陷應及時進行變更研究，以更好地保證產品質量。

4結語

獲得上市批準的藥品并不是一勞永逸的，科學技術在不斷進步，人類認知在不斷深入，已上市藥品也應在動態管理中不斷提升產品質量［17－18］。隨著藥品上市許可持有人及關聯審評制度的全面實施，持有人在藥品全生命周期管理中的責任和義務越來越大，持有人應不斷提升質量管理、風險防控及責任賠償等能力，持續做好藥品的上市后變更管理。

持有人是藥品上市后變更管理的責任主體，為更好地做好已上市產品的變更管理，要加強學習，主動提升變更管理能力和水平以及自身的研發能力和生產能力，更好地保障產品質量，持續提高創新水平，不斷提高產品競爭力。

正文所列舉的變更事項并不能涵蓋已上市化學藥品變更的所有情況，持有人應根據品種的實際情況，做到具體問題具體分析。針對變更管理的具體細則詳見《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則( 試行) 》，同時也可以考慮參照 ICH Q12中的變更管理工具主動對已上市藥品進行持續改進和創新。