摘要：2021年, 盡管新冠疫情仍然困擾全球, 但新藥創制的腳步卻未因此減緩。美國 FDA 藥物評價和研究中心（CDER）在過去一年里共計批準了50款新藥, 其中有 27款為首創性（first-in-class）藥物, 為過去十年的峰值。小分子的首創性藥物依舊占據主導地位, 獲批15款。其中包括多個具有里程碑式重要意義的首創性小分子藥物, 例如首個靶向“不可成藥”靶標KRAS G12C 突變蛋白的小分子共價抑制劑索托雷塞（sotorasib）, 首個靶向 BCRABL1 蛋白肉豆蔻?？诖男》肿幼儤嬕种苿┌⑺寄岵迹╝sciminib）, 首個抑制缺氧誘導因子HIF-2α 的小分子抑制劑貝組替凡（belzutifan）, 首個治療慢性心力衰竭惡化的sGC小分子激動劑維立西呱（vericiguat）等。首創性藥物依賴于發現全新的作用靶標和生物機制, 分子設計思路各不相同, 具有重要的學習和借鑒意義。本文通過淺析其中 3 例首創性小分子藥物的研發背景、研發過程和治療應用, 以期為更多的首創性藥物提供研究思路與方法。

在過去的一年里, 雖然COVID-19 新冠疫情持續影響著人們的生活和工作, 造成了難以估量的損失, 但疫苗的接種、中和抗體和口服小分子抗病毒藥物的研究也正在為我們的安全保駕護航。今年, 病毒的持續突變成為了新的難題, 也給藥物的研究不斷帶來新的挑戰。從人類對抗各類疾病的歷史來看, 我們對生命體的深入理解還需要漫長的時間與更多的基礎研究工作, 創新藥物的研究也依賴于對生命體復雜機制的探索與剖析。藥物研發的歷史經歷了如下幾個關鍵階段：①1899年至1970年, 這一階段的藥物研究只能發現藥效物質, 明確藥物的基本結構, 但作用機制未知（defined molecules, undefined molecular targets）。例如1899年前后明確了阿司匹林的解熱鎮痛作用和分子結構, 雖然不清楚其具體的作用機制, 但這也并不妨礙阿司匹林的廣泛使用。直到1970年前后才逐步明晰了環氧合酶的作用機制, 闡明了阿司匹林的作用機制；②1970年至今, 這一階段的里程碑事件是抗潰瘍藥物西咪替丁的成功研制。通過以內源性物質組胺為結構模板, 有目的地設計H2 受體拮抗劑, 開啟了合理藥物設計的先河。合理藥物設計旨在明確分子與靶標的對應關系（defined molecules and defined molecular targets）并基于蛋白的空間結構使得藥物設計的目標更加明確。時至今日, 絕大部分的藥物研發案例均是基于藥物靶標的結構而開展的。③2010年至今, 這一階段的藥物研究開始不局限于單一的藥物靶標, 而是充分利用內源性的蛋白功能進行更加復雜的藥物設計。例如當下研究火熱的靶向蛋白酶體的分子嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeras, PROTACs）, 即是通過雙功能分子特異性招募E3泛素連接酶并實現目標蛋白的選擇性降解[1]。因此, 回顧以上不同的藥物發現階段, 研究方法雖在不斷更新迭代, 但任何時期都需要具有全新作用機制的創新藥物。

目前, 通常將新藥創制的過程分類為首創性藥物（first-in-class）和跟隨性藥物(me too, me better), 二者都對人類健康具有重要意義[2]。為了避免在熱門靶標上的惡性競爭與資源浪費, 許多國家陸續更新了新藥評審政策并要求跟隨性藥物需要與首創性藥物進行“頭對頭”的對照實驗, 這對跟隨性藥物的研發提出了更高的要求與挑戰。在國內外新藥創制大環境的驅動下, 首創性藥物的研究正逐漸成為制藥企業與科研院所追求的目標。首創性藥物的研究是生物學驅動的, 需要大量的基礎研究作為鋪墊。其研究過程首先需要發現全新的功能蛋白及其致病機制, 隨后通過化學小分子或生物大分子進行靶向干預, 不斷深化靶標再驗證的過程。在明確新靶標的安全性、有效性及其與疾病的因果性關系后, 再優化其活性、理化性質和成藥性等, 最終才有望得到臨床前的候選化合物。首創性藥物的高風險、長周期、大投入讓不少研究人員望而卻步, 但成功后的高回報以及對人類健康的巨大推進作用, 都值得不斷追求和探索[3-5]。

2021年, 美國FDA藥物評價和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）共批準上市新藥50個, 包括36個新分子實體和14個生物藥物, 略低于2020 年（53個）。近五年的平均新藥批準數量為51個, 遠超于10年前24個的年均批準數量。從獲批新藥的適應癥分布可以發現, 抗腫瘤藥物獲批15個（30%）, 仍占主導地位；治療自身免疫性疾病的相關藥物獲批7個（14%）、治療內分泌代謝的相關藥物獲批6個（12%）、治療神經相關疾病和遺傳性疾病的藥物各獲批5個（10%）。值得一提的是, 2021年獲批的新藥分子中, 有34個新藥獲得了“優先評審”資格, 加速獲批上市；26個新藥獲得了孤兒藥上市資格, 使得以孤兒藥資格獲批的藥物連續多年超過50%。在今年獲批的50個新藥中, 有27個屬于first-in-class的首創性藥物（占比54%）, 已經成為新藥獲批的主力軍。其中, 小分子首創性藥物正在逐漸成為新藥研發中最重要的組成部分, 占據每年首創性藥物的大部分比例。今年, 27 個首創性藥物中包括15個首創性小分子藥物（如表1所示）。例如：首個新生兒Fc 受體（FcRn）拮抗劑艾加莫德（efgartigimod）, 用于治療乙酰膽堿受體陽性的重癥肌無力患者；首個口服給藥選擇性補體C5a受體（C5aR）抑制劑阿伐可泮（avacopan）, 用于輔助治療兩種主要的抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關血管炎癥；首個靶向KRAS G12C 突變蛋白的索托雷塞（sotorasib）, 打破了KRAS 一直以來被認為是“不可成藥”靶標的魔咒, 用于治療KRAS G12C 突變、局部晚期或轉移性 NSCLC 成人患者；首個靶向BCR-ABL1 蛋白肉豆蔻?？诖淖儤嬕种苿┌⑺寄岵迹╝sciminib）, 通過非ATP競爭的變構調控機制將BCR-ABL1鎖定于非活性構象, 用于治療先前已接受過至少2種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療、費城染色體陽性的慢性髓性白血病成人患者等；首個通過抑制HIF-2α治療希佩爾·林道綜合征相關的腎性癌癥的小分子抑制劑貝組替凡（belzutifan）等。此外, 還有多個首創性的生物藥物和診斷試劑, 包括首款阿爾茨海默病新療法阿度卡單抗(aducanumab), 首個降低“壞膽固醇”的 siRNA 療法英克司蘭（inclisiran）等, 均通過全新的作用機制實現了治療目的, 其中很多疾病是首次得到有效的治療藥物, 為后續的藥物研發提供了廣闊的思路與研究借鑒。

一、索托雷塞（sotorasib）——全球首個靶向KRAS G12C 突變蛋白的小分子抑制劑用于治療KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌

1.1 研發背景

RAS家族基因的發現由來已久, 是最早發現的致癌基因家族之一[6]。RAS 基因的突變會導致下游信號通路的永久性激活, 最終導致細胞的惡性增殖與分裂。RAS 家族基因主要包括NRAS、GRAS和KRAS三種類型, 盡管三種基因的突變均與癌癥直接相關, 但KRAS的突變最為常見。現有研究表明大約在1/4 的人類腫瘤中都發現了KRAS的突變, 因此號稱“癌癥之王”。其中, KRAS G12C的位點突變在 NSCLC 患者中常見報道, 約占所有KRAS 突變的44%[7]。據統計, 大約有14%的 NSCLC 患者攜帶有KRAS G12C 突變基因, 全球每年超過10萬人被確診為KRAS G12C突變, 臨床需求很大。在索托雷塞獲批上市前, 對于接受一線治療失敗的 KRAS G12C 突變的NSCLC 患者無針對性的治療方法, 緩解率低于 10%, 生存期僅為4個月。

和其他傳統的蛋白靶標不同的是, KRAS蛋白結構復雜、動態性較高、底物GTP結合力強, 區域極性大, 缺乏明確且適宜的分子結合腔, 因此對小分子藥物設計提出了極高的挑戰。由于早期的研究案例多以失敗告終, KRAS 在過去一直被認為是“不可成藥”靶點, 其抑制劑的設計也是科學界公認的藥物設計難題。索托雷塞的成功獲批, 不僅為眾多KRAS G12C 突變的NSCLC 患者帶來福音, 同時也打破了KRAS不可成藥的魔咒, 為KRAS 以及此類靶標的藥物研發提供了重要的分子設計思路與開拓性的研究方法, 具有里程碑式的重要意義。

1.2 研發過程

索托雷塞是由美國安進公司在大量的前期研究基礎上通過合理藥物設計得到的。在認識到靶向KRAS G12C的潛在治療前景后, 研究人員開始嘗試各種策略試圖得到有效的小分子抑制劑。2013年, Shokat 等[8]在《Nature》上首次報道了利用共價結合策略合理設計小分子結合于KRAS 的C12 半胱氨酸殘基上, 實現了對KRAS G12C 突變的腫瘤細胞增殖的有效抑制。在經過幾輪結構優化后得到了活性和理化性質較優的苗頭分子ARS-1620（1）可供后續的體內實驗研究。共晶復合物結構表明, ARS-1620（1）的結合位點與GTP不同, 可在GDP結合的狀態下與 KRAS G12C的變構位點共價結合（圖 1）[9]。

研究早期, 安進公司的科學家也篩選了大量的含有半胱氨酸反應片段的小分子庫, 得到了一系列具有潛在活性的小分子化合物。經多輪的結構優化后最終得到了具有吲哚骨架的先導化合物2, 表現出了較好的抑制活性。有趣的是, 化合物2的共晶復合物結果表明, 雖然共價結合位點表現出與ARS-1620（1）相似的結合模式, 但在由 H95、Y96 和Q99組成的淺表位點的結合模式卻完全不同。ARS-1620（1）的分子片段沒有伸向此結合腔, 而吲哚骨架的先導物2卻可占據此位點。由于吲哚骨架的先導物2清除率高、口服生物利用度低, 無法進行體內實驗, 故考慮將吲哚骨架先導物2的優勢片段（即可占據淺表位點的結構片段）與ARS1620（1）進行分子融合, 以期獲得具有更優成藥性的小分子抑制劑[10]。

將ARS-1620（1）與吲哚骨架先導物的骨架疊合發現, ARS-1620（1）的嘧啶環一側可以繼續延伸剛性片段, 模擬吲哚先導物2的優勢骨架, 得到了化合物3, 其對 KRAS G12C的抑制劑活性和下游P-ERK的抑制活性均有所下降（IC50 = 20.1 μmol?L-1, P-ERK IC50 = 58.0 μmol?L-1）。隨后, 進一步探索新延伸出的苯環片段的構效關系發現在苯環2位引入異丙基并將噠嗪母核替換為嘧啶酮后的化合物4可使活性大幅提高（IC50 = 0.101 μmol?L-1, P-ERK IC50 = 0.335 μmol?L-1）。共晶復合物結果也表明, 新延伸出的分子片段可以有效占據由H95、Y96 和Q99組成的淺表新腔穴, 抑制活性已經超過模板分子ARS-1620（1）。后續針對哌嗪環和苯并嘧啶的構效關系研究得到的化合物5活性進一步提升（P-ERK IC50 = 0.044 μmol?L-1）, 由于5存在手性位點, 研究表明只有R 構型可以有效匹配KRAS蛋白空腔, S構型活性大幅下降。這一手性構型問題也提示需要考慮延伸出的苯環的構象扭轉問題, 因此嘗試在新延伸出的苯環上添加小基團取代基, 試圖通過分子內位阻限制苯環的構象扭轉。這一策略得到了成功, 結果表明化合物6的活性進一步提升（IC50 = 0.025 μmol?L-1, P-ERK IC50 = 0.028 μmol?L-1）, 并表現出一定的口服生物利用度（F = 21%）。最后一步的結構優化策略聚焦于提升化合物的水溶性和提高極性表面積, 最終獲得了AMG 510 (7), 即索托雷塞, 呈現最優的活性與成藥性質, 體內抑瘤率（TGI%）高達 86% （圖 1）[10]。

1.3 治療應用

索托雷塞是全球第一個獲批的KRAS G12C 小分子抑制劑, 通過共價結合KRAS G12C 位點抑制突變蛋白的功能, 進而干擾RAS-RAF-MEK-ERK信號通路, 在KRAS G12C 突變的晚期非小細胞肺癌患者上表現出優異的療效。值得一提的是, 索托雷塞開展臨床試驗的患者均為接受過不止一種化療或免疫療法后病情繼續惡化, 非常難治的晚期患者。臨床結果表明, 索托雷塞的客觀緩解率（Objective Response Rate, ORR）為37.1％, 疾病控制率為80.6％。中位反應持續時間為10 個月。81％的患者都出現了腫瘤縮小的情況, 腫瘤縮小的平均值為60％。與此同時, 索托雷塞也表現出了良好的耐受性, 不良反應為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心, 并且沒有發現劑量限制毒性和與藥物有關的4級以上不良反應[10-14]。索托雷塞的成功不僅僅是一個藥物的成功, 也是藥物設計的巨大進步。索托雷塞不僅造福了數萬KRAS基因突變的癌癥患者, 也為更多的突變靶標的藥物設計提供了寶貴的研究思路與方法借鑒。

二、阿思尼布（asciminib）——全球首個 STAMP 變構抑制劑用于治療慢性髓系白血病

2.1 研發背景

慢性髓系白血?。–hronic Myeloid Leukemia, CML）為嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤疾病, 其發病過程主要由BCR-ABL1 融合蛋白而驅動[15]。早在 2001 年, 伊馬替尼（imatinib）就作為第一個靶向ABL1 ATP位點的激酶抑制劑上市, 開啟了激酶類藥物研究的熱潮, 使得CML的生存期大大延長, 同時也創造了極高的經濟價值。在阿思尼布上市前, 所有成功上市的激酶類藥物的作用機制與伊馬替尼類似, 均為靶向ATP結合位點的競爭型抑制劑, 并逐漸成為臨床用藥的首選, 有效延長了患者的生存期。然而, 腫瘤細胞是個“狡猾的對手”, 患者長時間用藥后, 藥物靶向激酶的ATP位點常見各種耐藥突變, 超過50%的患者在使用激酶類抑制劑后會產生不同程度的耐藥, 目前尚未有較好的解決方案[16]。

對于BCR ABL1 而言, T315I 突變最為常見。CML患者通過第一代抑制劑伊馬替尼治療后的10年生存率可達85%～90%, 但在長時間用藥過程中發現了包括T315I 在內的多種突變, 使得伊馬替尼的療效大幅下降[17]。以達沙替尼（dasatinib）和尼洛替尼（nilotinib）為代表的第二代抑制劑雖對多種ABL1 突變有效, 但仍未解決T315I 突變的問題。第三代ABL1 抑制劑泊那替尼（ponatinib）雖然可一定程度上逆轉 T315I 耐藥, 但不良反應嚴重, 使用受限。由此可見, 通過分子結構的迭代不能解決ABL1 的T315I 耐藥問題, 需要從藥物設計的源頭進行考慮。

2.2 研發過程

諾華公司為解決ABL1 蛋白的T315I 突變問題, 設計了非ATP 競爭性的變構調控策略（圖 2）。為此, 首先通過基于碎片的藥物設計進行片段篩選。實驗中發現了超過30個片段對ABL1 蛋白有一定強度的親和力, 其中化合物片段8的 Kd 值為6 μmol?L-1, 作為一個分子量僅有185.6 的分子片段, 已有較高的配體利用效率（LE = 0.6）, 具有較大的優化空間。但隨后的實驗表明化合物8并不能抑制 ABL1的ATP 酶活, 也沒有細胞活性, 這表明此分子可能不結合于ATP 位點。隨后的共晶復合物結構證明了這一結果, 揭示了一個可結合于肉豆蔻酰腔穴的全新位點。為了進一步提升片段分子8的活性, 去除芳香環上的甲酯并引入脂肪碳鏈得到化合物 9, 其Kd值為 4 μmol?L-1, 但仍無細胞活性。通過融合8和9的結構片段, 得到了化合物10（Kd =6 μmol?L-1）, 這成為后續分子優化的骨架結構。至此, 研究人員已經意識到了此類分子是結合于全新的變構結合腔而表現出一定的親和力, 但如何進行后續的分子設計誘導 ABL1 轉化為非活性構象成為了難點問題[18]。

為了解決這一問題, 深入探索ABL1活性構象與非活性構象的轉變關系, 使 用了 N15 標記的二維核磁實驗進行蛋白構象的探索?；谇捌诘慕涷? 在化合物10 的結構骨架上引入CF3O-基團得到的化合物11產生了抑制活性（Kd = 10 μmol?L-1; GI50 = 8 μmol?L-1）, 表明CF3O-基團是誘導非活性構象產生的重要基團, 化合物11也成為了苗頭化合物。通過基于結構的藥物設計開展進一步的優化得到了活性提升的化合物12（Kd = 2 μmol?L-1; GI50 = 2 μmol?L-1）。通過分析化合物的結合模式, 發現12中的嗎啉環電子云密度無序, 與結合作用力小, 因此試圖通過引入芳香環提高疏水作用力。這一想法在化合物13上得到了驗證, 通過引入嘧啶環和 3-羥基吡咯烷基使得化合物13的活性大幅提升（Kd = 0.023 μmol?L-1; GI50 = 0.017 μmol?L-1）, 隨后被視為先導化合物進行后續的成藥性優化。最終, 用氯原子取代CF3O-基團中的一個氟原子實現了活性的進一步提升, 使用吡唑環代替嘧啶環降低了 hERG 毒性, 得到的ABL001（14）即為阿思尼布[19]。阿思尼布的成功, 不僅提供了靶向ABL1 的全新思路, 也明確了ABL1 活性構象與非活性構象的轉變過程, 結構優化巧妙, 成為變構抑制劑研究的典范。

2.3 治療應用

盡管在過去幾十年中, 慢性髓性白血?。–ML）的治療已經取得巨大的成功, 多數患者生存期可延長至10年以上, 但藥物均為激酶的ATP抑制劑, 存在耐藥性和位點突變的風險。阿思尼布不僅對野生型的ABL1激酶有抑制活性, 得益于獨特的變構調控機制, 對T315I 突變的ABL1同樣具有高活性, 也大大降低了 ATP 類抑制劑潛在的脫靶效應。目前, 阿思尼布可用于治療先前已接受過至少 2 種酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）治療、費城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者以及攜帶T315I 突變的Ph+CML-CP 成人患者。

三、貝組替凡（belzutifan）——全球首個 HIF2α 抑制劑用于治療希佩爾·林道綜合征相關癌癥

3.1 研發背景

希佩爾·林道綜合征（Von Hippel-Lindau, VHL）是一種罕見的遺傳性疾病, 目前全球患者超過20萬人, 在貝組替凡（belzutifan）獲批前無系統的治療方案。不幸的是, VHL 患者一生有超過70%的概率發展成為腎細胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）或其他相關癌癥, 成為VHL患者主要的死亡原因。RCC是最常見的腎癌類型, 約占總量的90%, 死亡率接近50%[20]。VHL 患者中的抑癌基因VHL會發生突變（概率超過90%）, 導致其活性異常并激活腫瘤患者體內的缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）蛋白[21]。HIF-2α 的激活與聚積會向人體錯誤地發出缺氧信號, 進而導致下游通路的異常并激活血管生成, 從而促進腫瘤的增殖與生長[22]。因此, 抑制HIF-2α 成為一種潛在的腎癌治療方案。

3.2 研發過程

為了獲得有效的HIF-2α 蛋白小分子抑制劑, Bruick 和 Tambar 等[23]在2012 年通過基于熒光接近的AlphaScreen方法篩選了包含超過20 萬個的小分子化合物庫, 得到了20 個具有潛在活性的分子骨架。其中, 化合物15 可以通過結合至 HIF-2α PAS-B 內部空腔而表現出一定的抑制活性（IC50 = 0.4 μmol?L-1; Kd = 1.1 μmol?L-1）, 被視作苗頭化合物。分析15 的分子結構, 包含3個組成部分, 即兩側的芳香環系和中間的連接基。隨后對這3個部分開展了深入的構效關系研究, 得到的化合物16 抑制活性和親和力均顯著提高（IC50 = 90 nmol?L-1; Kd= 80～90 nmol?L-1）。用高活性的16開展了初步的機制探索, 表明16可以誘導HIF-2α PAS-B 的空間構象變化, 并顯著阻斷HIF-2的二聚化過程, 同時對 HIF-1α幾乎沒有親和力, 選擇性高。同時還發現了具有高親和力骨架結構的化合物17（Kd = 23 nmol?L-1）[24]。

Peloton Therapeutics 公司基于化合物16 和17的分子結構開展了深入的成藥性優化研究。通過融合其優勢片段, 作骨架遷越（scaffold hopping）等方法, 最終得了兩類具有高活性的HIF-2α 抑制劑, 即化合物18（IC50 ＜ 5 nmol?L-1; EC50 = 10 nmol?L-1）和19（IC50 = 12 nmol?L-1; EC50 = 27 nmol?L-1）。體外活性結果顯示18 的活性高于19, 然而體內研究發現18易被氧化代謝為無活性的代謝物, 體內活性差、口服生物利用度低。因此, 化合物19（PT2385）被視為最早的HIF-2α小分子抑制劑而進入臨床研究[25]。然而, 臨床實驗中發現化合物19對ccRCC的療效不佳, 一度在業內引起HIF-2α 靶標是否有效的爭論。Peloton Therapeutics 公司并未放棄, 在2019年報道了化合物20（PT2977）作為改進后的HIF-2α小分子抑制劑（IC50 = 9 nmol?L-1; EC50 = 11 nmol?L-1）, 同時闡明了早期抑制劑失效的原因：化合物19環戊烷上的羥基極易被葡萄糖醛酸化, 生成的代謝物（conjugate）活性大幅下降, 導致體內暴露量降低而療效差。為解決這一問題, 通過改變環戊烷上氟原子的位置, 以期降低鄰位羥基的親核性并降低葡萄糖醛酸化[26]。最終得到的化合物20[貝組替凡（belzutifan）]不僅活性提高, PK 性質也實現飛躍, 在臨床試驗中表現出理想的療效, 最終成功上市（圖 3）。

3.3 治療應用

貝組替凡（belzutifan）是FDA 批準的首個HIF-2α 抑制劑療法。通過抑制HIF-2α, 貝組替凡（belzutifan）可降低與細胞增殖、血管生成和腫瘤生長相關的HIF-2α 靶基因的轉錄和表達。在VHL相關的RCC患者中的客觀緩解率達到 49%, 其中有超過一半的患者療效持續時間超過12個月, 具有令人滿意的有效性。治療常見的不良反應包括：血紅蛋白減少、貧血、疲勞、肌酐增高、頭痛、暈眩、葡萄糖水平升高、惡心等。發現HIF-2α 的VHL生物學研究獲得了2019 年的諾貝爾生理學或醫學獎, 貝組替凡（belzutifan）的成功又為靶向 HIF-2α 的研究錦上添花, 也為未來更多缺氧因子通路的相關藥物研究提供了寶貴思路。

四、 結語與展望

除了以上淺析的首創性藥物之外, 本年度獲批的新藥分子涉及至少7個全新的藥物靶標, 包括首個新生兒Fc 受體（FcRn）拮抗劑艾加莫德（efgartigimod）, 用于治療抗乙酰膽堿受體抗體陽性（AChR Ab+）的全身重癥肌無力成人患者；首個抗胸腺間質淋巴細胞生成素單克隆抗體特澤蘆人單抗（tezepelumab）, 用于治療年齡≥12 歲的嚴重哮喘兒科患者和成人患者；首個口服給藥選擇性補體C5a受體（C5aR）抑制劑阿伐可泮(avacopan), 用于輔助治療兩種主要的抗中性粒細胞胞漿自身抗體（ANCA）相關血管炎：顯微鏡下多血管炎（MPA）和肉芽腫伴多血管炎（GPA）；首個I 型干擾素受體（IFNAR）抗體阿伏蘆人單抗(anifrolumab), 用于治療正在接受標準治療的中度至重度系統性紅斑狼瘡（SLE）成人患者；首個血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）抑制劑依維庫人單抗（evinacumab）, 用于其他降脂療法的輔助療法, 治療年齡≥12 歲純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）兒童和成人患者等等。

2021年, 我國藥品監督管理局（NMPA）共批準了 76 款新藥, 其中國產創新藥 27 款, 中藥創新藥12款, 進口新藥37款, 獲批數量創下新高。其中包括多個我國自主研發的小分子藥物, 例如：恒瑞醫藥研發的首款國產原創SGLT2 抑制劑恒格列凈（henagliflozin）和僅用8個月就通過優先評審獲批上市的CDK4/6 抑制劑達爾西利（dalpiciclib）（國際上此靶點第五款新藥）；亞盛醫藥研發的中國首個第三代 BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼（olverembatinib）；微芯藥業研發的全球首個PPAR 全激動劑西格列他鈉（chiglitazar sodium）；和記黃埔醫藥研發的國內首個高選擇性MET抑制劑賽沃替尼（savolitinib）；百濟神州研發的首款用于治療鉑敏感及鉑耐藥復發性卵巢癌的PARP抑制劑帕米帕利（pamiparib）等等。隨著我國科研實力的不斷提高, 相信在不久的將來, 國內的醫藥企業和研究院所可以實現更多原創性的突破, 讓更多的首創性藥物分子貼上“中國制造”的標簽。