聚乙烯材料具有良好的化學穩(wěn)定性。在常溫下耐酸、堿、鹽類水溶液的腐蝕，且不溶于一般溶劑，吸水性小，電絕緣性優(yōu)良。

 

聚乙烯材料又可以擠出、注射、模塑、吹塑和熔紡等方法成型，是最常用的藥品包裝容器的原料。

 

為使藥品包裝容器的瓶口達到密封的效果，一般將采用藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片熱合在瓶口上。該類包裝材料與藥品直接接觸時，某些組分會遷移到藥品中，并可能會隨著給藥途徑進入人體，對安全用藥造成威脅。

 

2015版《國家藥包材標準》對高密度聚乙烯瓶及藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片的檢測項目中，并沒有涉及到有機溶劑殘留的檢測，所以現行的聚乙烯瓶及墊片質量標準存在質量控制缺陷，有毒有害溶劑的溶劑殘留一直是備受關注的風險點，因此需要提高關注度。

 

藥品包裝材料的殘留溶劑主要來自于印刷使用的油墨和復合使用的黏合劑以及生產原料。

 

其中，印刷油墨中常用的溶劑為乙酸乙酯、丁酮、異丙醇、甲苯、二甲苯等；黏合劑常用的溶劑為乙酸乙酯、甲醇和異丙醇等；生產原料中常有的溶劑為正己烷。這些有機溶劑的遷移析出，不僅對人體存在危害，而且對環(huán)境易造成污染。

 

所以我國的藥監(jiān)部門對藥品包裝材料溶劑殘留量的控制也日趨嚴格。

 

《包裝材料溶劑殘留量測定法》中建立的，是同時測定藥品包裝用材料12種有機溶劑殘留量的檢測方法，主要是測定藥用復合膜及部分復合硬片中的有機溶劑殘留。

 

但是現在常用的高密度聚乙烯瓶及墊片，并沒有規(guī)定要測定有機溶劑的殘留。

 

國內外對藥品包裝材料有機溶劑殘留的研究也僅限于藥用復合膜，對于盛裝各類膠囊、粉劑、膠丸、顆粒劑、口服液等各種固體或者液體藥品的聚乙烯瓶及墊片的有機溶劑殘留的研究甚少。

 

因此需要建立相應的檢測方法以控制聚乙烯瓶的溶劑殘留，提高聚乙烯瓶及瓶墊的質量標準。

 

1 實驗部分

 

1.1 主要儀器及試劑

 

儀器：氣相質譜聯用儀：安捷倫（7000D）；氣相色譜儀：安捷倫（7890B-7697A）；十萬分之一天平：賽多利斯。

 

試劑：甲醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，乙酸丁酯，異丙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，正己烷，苯，甲苯，乙苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺（所用試劑均為優(yōu)級純）。

 

1.2 分析條件

 

色譜條件：后進樣口溫度180℃，分流比為10：1，檢測器為FlD，溫度為250℃，色譜柱流速0.8mL/min：柱溫為程序升溫：初始溫度30℃，保持35min，以50℃/min速率升溫至80℃，保持20min，再以100℃/min速率升溫至200℃，保持1min。

 

質譜條件：離子源溫度250℃，電離能量70eV。

 

頂空條件：加熱箱110℃，定量環(huán)120℃，傳輸線130℃；樣品平衡60min，進樣持續(xù)時間為0.5min，進樣量為1mL氣體。

 

1.3 樣品的準備

 

收集到甘肅某藥廠8個不同批次的高密度聚乙烯瓶和相應的藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片。

 

準確量取50cm²的藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片，裁成0.5cm×0.5cm規(guī)格，置于燒杯中加100ml蒸餾水清洗三次，取出，晾干，裝入頂空瓶封口；同法制備高密度聚乙烯瓶身的供試品。

 

在110℃頂空進樣器中保持60min，然后取1mL氣體注入氣相色譜儀中，通過DB-WAX毛細管色譜柱（60m×0.25mm×0.5μm）對15種有機溶劑進行檢測，經FID檢測器收集信號，繪制譜圖。

 

1.4 殘留溶劑的分離及檢測

 

根據YBB00312004-2015《包裝材料溶劑殘留量測定法》，只規(guī)定了12種溶劑的檢測，但是在實驗的過程中發(fā)現，還有其他未知峰。

 

針對未知峰，通過氣相質譜聯用法，解譜得知化合物有三氯甲烷和二氯甲烷，并再次通過氣相色譜儀檢測。

 

1.5 外標定量曲線的建立

 

精密稱取15種溶劑各0.1g，置于同一100mL容量瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻，即得母液。

 

精密量取母液1mL，置于100mL量瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻，即得混合標準溶液。

 

分別吸取0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0mL混合標準溶液注入準備好的裝有空白試劑的頂空瓶，使最后的體積均為1.0mL。110℃平衡60min后，頂空注入氣相色譜儀分析。

 

1.6 色譜柱的選擇

 

對強極性的DB-WAX毛細管柱與強極性的HP-WAX毛細管色譜柱進行了試驗比較。

 

在經過氣相色譜條件優(yōu)化后，強極性的HP-WAX毛細管色譜柱仍不能將有機溶劑中的丁酮和甲醇有效分離。

 

而丁酮和甲醇在強極性的DB-WAX毛細管色譜柱中分離效果良好，分離度均大于2.0。峰形對稱無拖尾，保留時間穩(wěn)定。故選取了DB-WAX毛細管色譜柱作為試驗所用色譜柱。

 

15種有機溶劑的氣相色譜圖如圖1所示。

 

 

2 結果與討論

 

2.1 氣相質譜聯用確定未知峰

 

 

在前期實驗中發(fā)現樣品中有較多未知峰（圖2），針對未知峰，選用氣相質譜聯用儀測定未知峰。

 

采用“1.2”項下頂空條件、色譜條件和質譜條件檢測樣品中的未知峰；通過解譜，得知未知峰中有三氯甲烷和二氯甲烷，解譜圖如圖3，4所示。

 

 

2.2 標準曲線及檢出限

 

取“1.5”項下的系列標準溶液進行測定，以含量為橫坐標（X），峰面積為縱坐標（Y）繪制標準曲線，按3倍信噪比（S/N=3）計算檢出限，10倍信噪比計算定量限。結果見表1。

 

 

從表1可以得到，15種有機溶劑在0.007~6.0mg/m²的范圍內線性良好，相關系數r均大于0.99，檢出限在0.0013~0.0122mg/m²之間，定量限在0.0034~0.0305mg/m²之間，說明儀器的靈敏度高，方法可行。

 

2.3 精密度

 

取1.0mL混合標準溶液，注入頂空瓶中，按照建立的分析條件重復測定5次，計算標準偏差RSD=0.001%~0.054%（n=5），滿足實際測定要求。

 

2.4 實際樣品的檢測結果

 

按照所建立的方法，對8個批次的高密度聚乙烯瓶和8個批次的藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片進行檢測，溶劑殘留總量結果如表2所示；

 

 

每一批樣品的具體結果如表3、表4所示。

 

 

由檢測結果可知，口服固體高密度聚乙烯瓶溶劑殘留總量雖然小于5.0mg/m²，但是苯及苯類均有檢出；

 

8個批次的藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片的溶劑殘留總量均大于5.0mg/m²，并且殘留量較大，苯及苯類也均有檢出。

 

經氣相色譜-質譜聯用法檢測的三氯甲烷在藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片中有檢出，如圖5所示（圖5為藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片2號樣品）。

 

 

3 討論

 

目前，氣相色譜-質譜聯用儀廣泛應用于各個領域的分析檢測，技術成熟，使用方便；在分析測定有機化合物方面快速且靈敏。

 

本課題采用氣相色譜-質譜聯用法檢測出口服固體高密度聚乙烯瓶及藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片中存在的未知化合物二氯甲烷和三氯甲烷，并建立了GC-MS法測定高密度聚乙烯瓶及藥用聚酯/鋁/聚乙烯封口墊片中的溶劑殘留方法，靈敏度高、重復性好且操作簡便。

 

《國家藥包材標準》中，只有藥用復合膜及部分硬片規(guī)定檢測溶劑殘留量，而且規(guī)定溶劑殘留的總量不得過5.0mg/m²，其中苯及苯類每個溶劑均不得檢出。

 

但是在我們收集到的樣品檢測結果中，口服固體高密度聚乙烯瓶的苯及苯類溶劑均有檢出；藥用鋁塑封口墊片的苯及苯類溶劑也基本都有檢出，并且藥用鋁塑封口墊片的溶劑殘留總量超過《國家藥包材標準》中明確規(guī)定的總量限度。且有些樣品還有易制毒試劑三氯甲烷的檢出。

 

三氯甲烷、正己烷、甲苯和二甲苯在《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則0861殘留溶劑測定法中，被規(guī)定為第二類溶劑，應該限制使用。

 

對于新檢出的二氯甲烷和三氯甲烷，目前并沒有明確的研究成果說明殘留的來源。產品的原料、工藝以及儲藏過程，都有可能造成二氯甲烷和三氯甲烷的殘留。

 

這些有機溶劑的遷移析出對人體存在巨大的危害，違背了安全用藥的準則。

 

本次研究的成果，警示我們的生產企業(yè)，要提高生產工藝，盡量避免有毒有害溶劑的殘留；同時提醒我們的監(jiān)督部門，應加大力度監(jiān)督，確保廣大人民群眾用藥安全。