元素雜質又稱重金屬，重金屬原義指比重大于5的金屬，元素雜質包括可能存在于原料、輔料或制劑中，來源于合成中催化劑殘留、藥品生產制備過程中引入或輔料中存在的、生產設備引入、或容器密閉系統引入。某些元素雜質不僅對藥品的穩定性、保質期產生不利影響，還可能因為潛在的毒性引發藥物副反應。

因此歐盟、美國對雜質的控制越來越嚴格，對此項不斷修訂，中國在加入ICH后對此項檢測應該也會向國際靠攏，因此了解法規對元素雜質的要求、建立有效的檢測方法變得尤為重要。

壹各國法規變更史        

（1）EMA、EP關于元素雜質的修訂

EP最新版為9.0版，其中保留了2.4.8金屬測試方法A-H；2.4.20章節金屬催化劑和金屬試劑殘留檢測；5.20金屬催化劑或金屬試劑殘留。但在9.3增補版（2018年1月1日實施）中5.20項下規定，元素雜質限度遵循ICH要求。EMA對元素雜質的修訂如下表1。

（2）ICH對元素雜質的修訂歷程

ICH于2009年10月批準了Q3D，經多方討論后，修訂版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24種元素雜質的三種給藥途徑的PDE值，確定實施日期為：新上市許可為2016年6月生效，已上市品種為2017年12月生效。

（3）USP對元素雜質的修訂歷程

FDA規定在2018年1月1日之后，針對USP藥典品種，提交新的NDA、ANDA應該符合USP<232>、<233>。針對非USP藥典品種，申請人提交新的NDA、ANDA時，應該遵循Q3D。美國對元素雜質的規定與ICH規定在不同時期，內容不一致，但從2017年12月之后，USP對元素種類和限量均與ICH保持一致。修訂歷程詳見下表2。

（4）中國藥典對重金屬檢測的修訂

中國藥典對重金屬檢測的修訂主要體現在表3中，名稱仍然為重金屬，方法仍采用比色法，2017年中國成為了ICH成員國，未來中國的藥政監管將遵循ICH指南規定，元素雜質與國際接軌也是大勢所趨。

貳ICH對元素雜質的分類及限度

（1）元素雜質分類

第1類 元素砷(As)、鎘(Cd)、汞(Hg)和鉛(Pb)是對人有毒性的物質，藥品生產中不得使用或限制使用，通常來源于礦物賦形劑。因此，所有給藥途徑的風險評估中都必須評價這4種元素。 

第2類 ：本類別中的元素一般被認為是與藥物的給藥途徑有關的物質，又分2A、2B兩類。 

2A類：元素鈷(Co)、鎳(Ni)、釩(V)。在藥品中出現可能性相對較高的元素，因而需要對所有元素雜質的潛在來源及所有攝入途徑(如所指)進行風險評估。 

2B類：元素銀(Ag)、金(Au)、銥(Ir)、鋨(Os)、鈀(Pd)、鉑 (Pt)、銠(Rh)、釕(Ru)、硒(Se)、鉈(Tl)，這些元素在自然界中稀少，在藥品中出現的可能性較低。除非其在原料藥、輔料或藥品的其它成分生產中被有意加入，否則可被排除在風險評估以外。 

第3類 ：這類元素包括鋇(Ba)、鉻(Cr)、銅(Cu)、鋰(Li)、鉬(Mo)、銻(Sb)、錫(Sn)。這類元素在口服攝入時具有相對低的毒性，但在吸入和注射給藥的風險評估中需要進行考慮。口服給藥，除非在原料藥、賦形劑或藥品的其他組分生產中有意添加，否則不需要在風險評估中進行考慮。注射和吸入給藥，除非給藥途徑的PDE超過500ug/day,否則在風險評估中要評價這些元素出現的可能性。

其他元素： 這些元素雜質毒性較低和/或在地方法規中的要求不同，沒有規定PDE，在該指南中并未說明。如果這些元素出現或包括在藥品中，按照其他指南或區域法規進行處理。該類元素包括鋁(AL)、硼(B)、鈣(Ca)、鐵(Fe)、鉀(K)、鎂(Mg)、錳(Mn)、鈉(Na)、鎢(W)、鋅(Zn)。如： 鋁，損害腎功能，錳和鋅對肝功能不全的病人有害等

（2）24種元素雜質的限度

對日劑量不超過10g/天的藥品中含有的元素雜質允許濃度限度（見表4），方法1假設制劑中所有組分都滿足元素限度，每日藥物攝取量不超過10g，使用公式1，計算出藥品每種成分的允許目標濃度。公式1: 

濃度（ μg/g）=PDE（μg/d）/藥物日用量（g/d）

若表4中允許濃度不適用，則使用方法2a或2b進行計算，本文不進行贅述，詳細參考ICH Q3D的計算方法。

叁元素雜質的一般控制策略   

根據元素雜質的來源來進行控制，一般元素雜質來源有：1、原料藥、輔料、或制劑其他組分生產過程中有意添加的，如金屬催化劑；2、制藥用水或輔料、原料等；3、原料藥或制劑生產設備引入；4、原料藥或制劑容器密閉系統引入的，一般固體制劑密閉系統浸出可能性小，液體或半固體制劑，在儲存過程中引入元素雜質的可能性較高。

對于生產過程中有意或無意添加的，可通過改進工藝步驟，使用特定或非特定的精制步驟將元素雜質減低至控制閾值以下；選擇生產設備、設備驗證及GMP規范來降低；制藥用水則需嚴格遵守各藥典對制藥用水的質量要求來降低；或實施中控或者上游控制，控制元素雜質濃度，建立輔料或原料藥中間體的質量標準限度，建立原料藥質量標準限度。針對密閉系統引入的應當選擇適當的容器包裝系統。

肆元素雜質的檢測方法的比較   

（1） 比色法

比色法為先有中國藥典采用方法，主要是重金屬與硫代乙酰胺反應產生硫化物沉淀，將沉淀物反應顯色與10ppm的標準鉛進行目視對比，定性分析重金屬是否超標，這一方法測試結果不準確、缺乏專屬性、靈敏度，而且結果顯示是重金屬的總量值，不能很好顯示具有遺傳毒的金屬元素雜質的殘留量。

（2）ICP-MS法

EP專論中2.4.20提及方法，這一方法檢出限低，可至ppt級別殘留物，線性范圍寬，光譜也比較簡單，適用于同位素分析。但其光譜干擾嚴重，耐鹽性差，在鹽條件下，檢出優點差50倍，輕元素（如Ca、K等）會產生嚴重干擾，惡化其檢出限。更重要的是，這一方法檢測成本高，儀器維護頻繁。

（3）ICP-AES

EP專論中2.4.20提及方法，這一方法的檢出限高于ICP-MS，可達到1-10ppb級別，精密度跟準確度高，線性范圍也較寬，可以同時測定多種元素。但其獲得的譜線復雜，由于嚴重的光譜干擾，分析測試能力降低。儀器維護成本相對ICP-MS低，但相對原子分光光度法高。

（4）原子吸收分光光度法（FAAS  GFAAS）

FAAS常用于Na、K、Ca、Mg、Fe、Zn、Li等元素的分析，檢測限度為ppm級，相對于以上兩種，費用便宜，操作簡單，重現性較好。但其一次檢測只能檢測一種元素，需要配備多個燈，基體的干擾比較嚴重，線性范圍也較窄，分析速度也沒有前述兩種快。

GFAAS比較適用于Pb、Au、Al等檢測，分析所需樣品量少，適用于貴重物品分析，檢測靈敏度較FAAS高，儀器不貴，操作簡單，重現性較好。但其耗材偏貴，開發方法費時。

伍案例分析      

某口服給藥制劑，原料藥合成工藝中使用鈀金屬催化劑，且在第二步使用到此催化劑，根據ICH規定，鈀屬于2B類金屬，根據之前EMA的對金屬催化劑殘留的相關規定及其解釋：在合成最終步驟之前形成或引入一類重金屬，在合成中間體中通過適當的限度進行控制，且檢驗結果已清楚證明該金屬存在的水平不超過限度指南的30%，可以考慮在成品的質量標準中不包括該金屬。

參考這一解釋規定，對于合成反應中第二步引入的2B類重金屬催化劑殘留，理應考慮在第二步產生的中間體中進行控制，但考慮到第三步的反應夾帶及第五步的反應精制步驟，鈀的殘留會小很多，同時考慮到鈀的限度僅10ppm，在第二部產生中間體中進行控制，很容易超標。故選擇在第五步反應產生中間體中檢測此重金屬殘留情況，采用ICP-MS法進行檢測。經過檢測，其結果小于限度的30%，日常檢測可以采用跳檢的方式進行控制。

另外，對于一類金屬、2A類金屬，若在生產過程中設備、制藥用水有可能會夾帶引入，需要對其進行不存在驗證，檢測中試6批或商業3批，若均檢測不到或遠低于限度規定，則無需定入質量標準，若檢測到，且低于限度30%，則根據需要酌情處理。

綜上所述，針對不同情況，可以選用不同儀器、方法進行檢測，以達到即可滿足檢測限要求，又可省時、省力、省錢。總體來說，比色法在未來可能會被其他幾種方法替代。另外對于元素雜質的風險控制而言，需要各部門配合，制定合適、合理的檢測方法、限度，做到既不浪費人力、物力，又可準確把控風險。

參考文獻

(1)ICH．ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities

(2)European Pharmacopoeia Commission．European Pharmacopoeia 9.0

(3)Ball D，Blanchard J，Jacobson-Kram D， et a1．Development of Safety Qualification Thresholds and Their Use in 0rally Inhaled and Nasal Drug Product Evaluation[J]．ToxicoI Sci，2007，97(2)：226-236

(4) U.S. Pharmacopeia Convention -USP40

(5)European Pharmacopoeia  Comments concerning revised texts published in Supplement 9.3

(6)IPCS．Environmental Health Criteria 240 Principles and Methods for the Risk Assessment of Chemicals in Food。Chapter 5：Dose Response Assessment and Derivation of Health Based Guidance Values(s)．Geneva World  Health organization，2009．

(7)www.ema.europa.eu