銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，系統(tǒng)治療銀屑病的傳統(tǒng)藥物如甲氨蝶呤、維A酸、環(huán)孢素等均存在起效慢、療效有限及不良反應(yīng)多等缺點。近年來伴隨著生物制劑的問世，銀屑病治療效果和安全性得到了顯著提升，特別是進(jìn)入2019年，隨著白介素-17抑制劑和白介素-23抑制劑相繼在我國應(yīng)用于銀屑病的臨床治療，以其優(yōu)異的療效和較高的安全性為銀屑病患者帶來了前所未有的體驗。本文對目前在國內(nèi)上市并應(yīng)用于臨床治療銀屑病的主要生物制劑作一綜述，以期為臨床醫(yī)生提供幫助。

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性皮膚病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全闡明。其臨床表現(xiàn)多樣，以紅色斑塊上附著銀白色鱗屑為主，臨床分為尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病、紅皮病型銀屑病和膿皰型銀屑病。傳統(tǒng)治療銀屑病的方法主要包括局部外用治療、物理治療和系統(tǒng)治療。目前，銀屑病治療方法包括局部治療、物理治療和系統(tǒng)治療，其中系統(tǒng)治療又包含傳統(tǒng)系統(tǒng)治療和生物制劑治療[1]。局部治療適用于大多數(shù)銀屑病患者，輕度局限性銀屑病可考慮單獨使用，對于中、重度銀屑病，可聯(lián)合物理治療和系統(tǒng)治療[1]。物理治療主要指光療，包括窄譜紫外線、光化學(xué)療法等。系統(tǒng)治療銀屑病的傳統(tǒng)藥物主要包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、維A酸等，系統(tǒng)治療可單獨或聯(lián)合其他治療方法應(yīng)用于中、重度銀屑病患者[1]。

近年來，銀屑病治療領(lǐng)域進(jìn)展飛速，特別是生物制劑的廣泛研究和臨床應(yīng)用，對銀屑病患者產(chǎn)生巨大的幫助。生物制劑是一種分子靶向藥物，是免疫學(xué)理論與分子生物學(xué)技術(shù)結(jié)合的產(chǎn)物，可對特定靶點進(jìn)行精準(zhǔn)抑制，近年來被廣泛應(yīng)用于免疫介導(dǎo)的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸病等。目前多數(shù)研究認(rèn)為腫瘤壞死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、白介素-12（interleukin-12，IL-12）/白介素-23（interleukin-23，IL-23）抑制劑、IL-23抑制劑等細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號通路在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中具有顯著作用，尤其是IL-17和IL-23/Th17軸在其發(fā)病機(jī)制中占有核心地位，因此針對這些靶向細(xì)胞因子陸續(xù)研發(fā)出了多種治療銀屑病的生物制劑。2004年首個治療銀屑病的TNF-α抑制劑依那西普獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)上市，揭開銀屑病生物制劑治療時代的序幕。隨著更接近下游的靶點的發(fā)現(xiàn)，生物制劑也不斷迭代，TNF-α抑制劑、IL-12/IL-23抑制劑、IL-23抑制劑、白介素-17A（interle u kin-17A，IL-17A）抑制劑先后獲批上市（表1）。本文對近年來生物制劑治療銀屑病的進(jìn)展加以總結(jié)。

一、腫瘤壞死因子-α抑制劑

TNF-α系最早上市的銀屑病生物制劑[3]，與傳統(tǒng)藥物相比，TNF-α抑制劑在理論上可以降低潛在的終末器官損害風(fēng)險[4]。目前TNF-α抑制劑主要有依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、certolizumab及戈利木單抗5種。在我國應(yīng)用較多的為前3種。目前批準(zhǔn)的適應(yīng)證最多，共同的適應(yīng)證包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、關(guān)節(jié)病型銀屑病、成人中重度斑塊狀銀屑病等[5]。

依那西普于2004年作為首個銀屑病生物制劑獲得美國FDA和EMA批準(zhǔn)上市，揭開銀屑病生物制劑治療時代的序幕。依那西普是由2個Ⅱ型腫瘤壞死因子受體p75的胞外段與人類免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）的Fc段組成的融合蛋白。依那西普主要結(jié)合血液中的TNF-α從而限制了TNF-α發(fā)揮藥理學(xué)活性達(dá)到抗炎目的[6]。對于關(guān)節(jié)病型銀屑病推薦劑量為50 mg/周，而對于成人斑塊狀銀屑病劑量為前3個月2次/周，每次50mg，3個月后給予50mg/周，治療采用皮下注射。關(guān)于依那西普的研究表明，以50mg每周2次的劑量治療12周，患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area andseverity index，PASI）評分較基線水平下降75%（PASI 75應(yīng)答率）為49%[7,8]，而在接下來的12周繼續(xù)以25mg每周2次的劑量治療后，患者PASI 75應(yīng)答率可升至54%[8]。

英夫利西單抗是一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，由人體恒定區(qū)和鼠類可變區(qū)組成，其中75%為人源化，25%為鼠源化，其對TNF-α具有很高的親和力，可特異性地通過結(jié)合具有生物學(xué)活性的可溶性和膜結(jié)合型TNF-α形成一種穩(wěn)定的非解離免疫復(fù)合物，從而抑制TNF-α與受體結(jié)合，并阻斷導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄及其產(chǎn)生生物活性的胞內(nèi)信號的啟動。2006年英夫利西單抗得到美國FDA批準(zhǔn)用于嚴(yán)重銀屑病的治療（基于Ⅲ期臨床試驗有效性和安全性的研究結(jié)果）。對于關(guān)節(jié)病型和斑塊狀銀屑病推薦劑量為在第0、2和6周給予5mg/kg，接著按照1次/8周方案給藥。一項基于中國人群的臨床試驗表明，中、重度斑塊狀銀屑病患者在第0、2、6、14和22周靜脈滴注英夫利西單抗（5mg/kg），第10周和第26周PASI 75應(yīng)答率分別為80.95%（68/84）和79.76%（67/84）[9]。

阿達(dá)木單抗是TNF-α的全人源化單克隆抗體，由D2E7重鏈和輕鏈構(gòu)成的二聚體，可特異性地與TNF-α結(jié)合并阻斷其與p55和p75細(xì)胞表面腫瘤壞死因子受體的相互作用[10]。2008年，美國FDA批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗用于治療銀屑病，目前美國FDA批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗的適應(yīng)證主要有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、關(guān)節(jié)病型銀屑病和斑塊狀銀屑病，對于關(guān)節(jié)病型銀屑病的治療推薦劑量為40 mg/2周，而斑塊狀銀屑病則首次給予負(fù)荷劑量80 mg后，再按照40 mg/2周劑量給藥。我國的一項多中心臨床試驗表明，阿達(dá)木單抗首次給予負(fù)荷劑量80 mg，以后40 mg/2周皮下注射治療，患者在第12周PASI 75、PASI 90、PASI 100應(yīng)答率分別為77.8%、55.6%和13.3%，而第24周PASI 75、PASI 90、PASI 100應(yīng)答率分別提高至90.6%、76.3%和35.7%，同第12周相比臨床療效的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[11]。2020年3月26日，阿達(dá)木單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（National MedicalProducts Administration，NMPA）批準(zhǔn)，適用于4歲及以上兒童斑塊狀銀屑病，是國內(nèi)首個獲批用于治療兒童銀屑病的生物制劑。在歐洲，阿達(dá)木單抗于2015年即被批準(zhǔn)用于4歲及以上重癥斑塊狀銀屑病患者。此外，多項研究表明阿達(dá)木單抗在治療銀屑病甲損害方面取得了較好療效[12,13]。

TNF-α抑制劑常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染、抗核抗體升高及狼瘡樣反應(yīng)等[14]。國外有文獻(xiàn)報道，給予依那西普每次50 mg、2次/周治療的中重度銀屑病患者中有18.3%出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，而在每次25 mg、1次/周治療的患者中出現(xiàn)注射部位反應(yīng)的比率為11%[15]。英夫利西單抗常見的不良反應(yīng)為呼吸道感染[9,16]。Charles等[17]報道類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用英夫利西單抗治療后14%的患者出現(xiàn)抗雙鏈DNA抗體。

二、白介素-12/白介素-23抑制劑

目前國內(nèi)上市用于臨床的IL-12/IL-23抑制劑只有1種，即烏司奴單抗，其是一種抗IL-12和IL-23共有的p40亞基的全人源IgG1κ單克隆抗體，可以阻斷由IL-12和IL-23介導(dǎo)的Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化及后續(xù)級聯(lián)炎癥反應(yīng)。烏司奴單抗注射液于2009年獲得美國FDA批準(zhǔn)，獲批適應(yīng)證包括 ：適合光療或系統(tǒng)治療的12歲及以上青少年及成人中、重度斑塊狀銀屑病患者 ；作為單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤用于18歲及以上成人活動性關(guān)節(jié)病型銀屑病患者 ；接受其他藥物治療失敗或不耐受的18歲及以上成人克羅恩病患者[18]。該藥2019年2月在我國獲批，獲批適應(yīng)證包括 ：對環(huán)孢素、甲氨蝶呤或光化學(xué)療法等其他系統(tǒng)治療不應(yīng)答、有禁忌或無法耐受的成年中、重度斑塊狀銀屑病患者。使用方式仍然為皮下注射，斑塊狀銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病的給藥方案是第0、4周給藥，體重≤ 100 kg者予45 mg，體重＞ 100 kg者予90 mg，然后按照每12周再給藥1次。烏司奴單抗半衰期長，使用便利。Diamant等[19]研究顯示第16周烏司奴單抗組患者PASI 75、PASI 90、PASI 100應(yīng)答率分別為82.7%、57.6%和28.4%，顯著低于司庫奇尤單抗組的93.1%、79%和44.3%。因此，盡管烏司奴單抗臨床療效顯著，但仍低于IL-17A抑制劑的臨床療效。

烏司奴單抗短期和長期使用的不良事件以鼻咽炎為主，長期使用也會導(dǎo)致肌酸激酶水平升高和季節(jié)性過敏癥狀[20]。

三、白介素-17A抑制劑

IL-17家族的細(xì)胞因子已經(jīng)成為銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎的重要促炎因子。目前在國內(nèi)上市的IL-17A抑制劑包括司庫奇尤單抗和依奇珠單抗。

司庫奇尤單抗是一種特異性抑制IL-17A的全人源IgG1κ抗體。其上市時間較晚，分別于2015年和2019年在歐洲和中國被批準(zhǔn)用于成人斑塊狀銀屑病的治療。對司庫奇尤單抗的藥理學(xué)和隨機(jī)臨床試驗進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，研究其治療斑塊狀銀屑病的療效和安全性。結(jié)果表明，司庫奇尤單抗是一種有效的藥物，具有良好的安全性，在臨床實踐中已經(jīng)占據(jù)了治療斑塊狀銀屑病的重要地位[21]。司庫奇尤單抗通過皮下注射給藥，誘導(dǎo)期為每周1次，常規(guī)體重人群300 mg，皮下注射連續(xù)5次，之后每月1次皮下注射維持治療。Clear研究是首個采用PASI 90/100應(yīng)答率作為主要終點的臨床研究，該試驗比較了司庫奇尤單抗和烏司奴單抗治療中、重度銀屑病的療效，治療16周后，司庫奇尤單抗PASI 90和PASI 100應(yīng)答率分別為79%和44%，與其對照的烏司奴單抗分別為58%和28%[22]。一項基于中國人群的司庫奇尤單抗臨床試驗表明，司庫奇尤單抗300 mg和150 mg劑量組治療12周，PASI 75應(yīng)答率分別為97.7%和87.2%，IGA0/1應(yīng)答率為82.3%和69.7%，均顯著高于安慰劑組[23]。2020年8月，歐盟委員會已批準(zhǔn)司庫奇尤單抗用于治療6 ～ 18歲兒童和青少年中、重度斑塊狀銀屑病。2021年8月，中國NMPA批準(zhǔn)司庫奇尤單抗用于治療體重≥ 50 kg的6歲及以上兒童和青少年中、重度斑塊狀銀屑病，為兒童銀屑病的治療再增加一種機(jī)會。

依奇珠單抗是一種保留了1.8%鼠源的人源化靶向IL-17A的高親和力IgG4抗體，可選擇性地結(jié)合細(xì)胞因子IL-17A并抑制其與IL-17受體的相互作用。2016年，美國FDA批準(zhǔn)依奇珠單抗用于斑塊狀銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病的治療。2020年3月，美國FDA批準(zhǔn)依奇珠單抗用于治療6 ～ 18歲兒童中、重度銀屑病。治療斑塊狀銀屑病的給藥方案是在第0周皮下注射160mg，在第2、4、6、8、10、12周給予80mg，然后按照80mg/4周給藥 ；而關(guān)節(jié)病型銀屑病給藥方案為第0周皮下注射160mg，然后按照80mg/4周給藥。

依奇珠單抗與司庫奇尤單抗在銀屑病皮損消退方面的療效相似，與早期的生物制劑相比有更好的PASI改善率[24-26]。在安全性方面除需注意上呼吸道感染外，本類藥物可能加重炎癥性腸病，應(yīng)用時需要引起注意[27]。此外使用IL-17A抑制劑可使念珠菌感染的風(fēng)險升高，亦應(yīng)引起注意[28]。

四、白介素-23抑制劑

目前國外已有4種IL-23抑制劑，包括risankizumab、tildrakizumab、mirikizumab和古塞奇尤單抗。其中古塞奇尤單抗屬于一種全人源IgG1λ單抗，tildra kizumab和risankizumab屬于人源化IgG1單抗，而miri kizumab則屬于一種人源化IgG4單抗，與烏司奴單抗不同的是，此4種生物制劑僅與IL-23亞基p19特異性結(jié)合，而與IL-12和IL-23共同的亞基p40無親和力。2017年，美國FDA批準(zhǔn)古塞奇尤單抗用于治療中、重度斑塊狀銀屑病，推薦給藥方案是在第0、4周皮下注射100 mg，然后按照每隔8周再給藥100 mg。2019年12月，中國NMPA批準(zhǔn)古塞奇尤單抗用于適合系統(tǒng)治療的成人中、重度斑塊狀銀屑病患者。Blauvelt等[29]研究發(fā)現(xiàn)古塞奇尤單抗第0、4周皮下注射100mg，然后按照每隔8周再給藥100mg，在第16周時PASI 90應(yīng)答率為73.3%，顯著高于阿達(dá)木單抗組（49.7%）和安慰劑組（2.9%）；第24周和第48周時古塞奇尤單抗PASI 90應(yīng)答率分別為80.2%和76.3%，顯著高于阿達(dá)木單抗組（53%和47.9%）。2018年，美國FDA批準(zhǔn)tildrakizumab用于治療中、重度斑塊狀銀屑病，推薦的使用方案為在第0、4周皮下注射100mg，然后每隔12周皮下注射100mg。Reich等[30]按照tildrakizumab100mg和200mg兩種不同劑量給藥方案治療銀屑病，在第12周時銀屑病患者PASI 75應(yīng)答率分別為61%和66%，顯著高于依那西普組（50 mg，2次/周）的48%。Gordon等[31]將受試者隨機(jī)分為古塞奇尤單抗150 mg組、烏司奴單抗45 mg或90 mg（根據(jù)體重決定）組和安慰劑組，在第0、4周給藥，然后每隔12周給藥，第16周時安慰劑組轉(zhuǎn)為接受古塞奇尤單抗治療。第16周時古塞奇尤單抗組和安慰劑組PASI 90應(yīng)答率分別為74.8%和2.0%，第52周時古塞奇尤單抗組、烏司奴單抗組和安慰劑組（第16周時轉(zhuǎn)為接受古塞奇尤單抗治療）PASI 90應(yīng)答率分別為81.9%、44.0%和78.4%。目前美國FDA尚未批準(zhǔn)risank izumab和mirikizumab用于治療銀屑病。古塞奇尤單抗常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎和上呼吸道感染，此外還可見頭痛、關(guān)節(jié)痛、注射部位紅斑等[29]。

長期以來銀屑病的系統(tǒng)治療主要局限于維A酸、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等藥物，存在療效有限、不良反應(yīng)大等問題。近年來生物制劑憑借其顯著的療效和良好的安全性得到了廣大醫(yī)患的普遍認(rèn)可。基于生物制劑的廣泛使用及其顯著的療效，銀屑病領(lǐng)域的一大進(jìn)展便是治療目標(biāo)實現(xiàn)了躍升[32]。2010年歐洲中、重度銀屑病治療目標(biāo)共識將皮損完全清除作為銀屑病治療的最終目標(biāo)，然而基于當(dāng)時臨床研究中藥物治療所能達(dá)到的療效，來自19個國家的專家將PASI 75應(yīng)答率作為中、重度銀屑病的治療目標(biāo)，這也是首個被提出的銀屑病治療目標(biāo)[33]；2015年歐洲系統(tǒng)治療S3指南指出，由于新的生物制劑（如IL-17A抑制劑等）的臨床研究獲得了較高的PASI 90/100應(yīng)答率，PASI 90應(yīng)答率將可能作為新的治療目標(biāo)[34]；2017—2020年，鑒于生物制劑可達(dá)到更高的療效，意大利[35]、英國[2]、德國[36]、法國[37]以及歐洲指南[38]相繼更新，將皮損完全清除或幾乎完全清除即達(dá)到PASI 90/100應(yīng)答率作為新的治療目標(biāo)。治療目標(biāo)的提升說明銀屑病治療效果已經(jīng)可使患者實現(xiàn)皮損完全清除。隨著科學(xué)研究的不斷深入，我們堅信將會不斷有更佳療效的生物制劑造福于廣大銀屑病患者。