透皮給藥系統（TDDS）是指在皮膚表面給藥，藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過皮膚各層，進入體循環，產生全身或局部治療作用的新制劑。與傳統的給藥方式相比，透皮吸收制劑有以下優點：可產生持久、恒定和可控的血藥濃度，從而減輕不良反應；避免肝臟的首過效應，提高藥物的生物利用度；減輕注射用藥的痛苦；患者可自己用藥，出現問題可及時停藥，使用方便。自從1979 年 FDA 批準東莨菪堿( Transderm scop) 透皮貼上市以來，目前已有多種藥物透皮給藥制劑上市。

透皮給藥法規概述

為推動 TDDS 產品申報上市提供法規支持，FDA及我國等均有TDDS類指導原則發布。

FDA：2011年8月FDA發布《透皮和相關的藥物傳遞系統殘留藥物的行業指南》，本指南為TDDS、TMDS（經黏膜給藥系統）局部的貼劑的開發、生產和生命周期管理提供建議，確保標簽使用期結束時殘留的藥物量最小化。2018年10月9日FDA發布了2篇有關TDDS類仿制藥指南，同時還發布了25篇外用和透皮產品的具體產品生物等效性指南。2019年11月FDA發布行業指南草案《透皮和局部遞藥系統--藥品研發和質量考量》，其中FDA建議在產品開發過程中應建立關鍵質量屬性因素，FDA詳細的從成品、原料藥、輔料等方面闡述開發和生產符合預期要求產品的主要關注點，同時FDA從工藝研究和生物等效性研究方面闡述了TDDS類產品申報質量維度。由此可見FDA為TDDS產品上市給予持續、不斷更新政策指導。

歐盟：1999年7月歐盟發布《緩控釋類產品質量控制指導原則（A口服制劑；B透皮貼劑）》其在文件第4部分主要闡述TDDS類產品生產、過程及成品質量控制，產品變更等。2010年7月歐盟發布《關于修訂釋藥口服劑型和透皮給藥劑型質量指南的概念文件》，文件針對1999年歐盟發布指導原則指出其在TDDS類產品開發、質量法規存在的主要問題，并針對問題提出討論和建議。2014年10月歐盟發布《透皮給藥系統質量指導原則》，指導原則中對賦形劑的描述、開發、生產、表征、質量控制、包裝和透皮貼劑穩定性的質量要求提供了指導。特別討論了藥物釋放、粘附和皮膚滲透的體外性能測試及其與臨床和體內性能的關系。

中國：2018年7月11日CDE發布《新注冊分類下皮膚科仿制藥的技術評價要求》（征求意見稿），主要從立題合理性、參比制劑選擇、藥學研究及生物等效性評價等方面闡述CDE對皮膚用藥審評的基本原則，為TDDS類產品仿制上市研究提供可參考依據。

透皮給藥產品開發現狀

全球透皮給藥主流上市產品主要在美國、日本和歐盟，目前已獲批上市的透皮貼劑適應癥主要集中在精神神經、抗炎鎮痛、心血管及激素等領域。

中樞神經系統藥物：抗暈藥東莨菪堿貼劑于1979年通過FDA批準并由Novartis Consumer Health 公司生產上市，是世界上第一個透皮貼劑產品，藥效可持續3d之久。從此，透皮制劑作為一個嶄新的角色進入了醫藥市場。1995年，Iomed公司采用離子導入技術生產利多卡因和腎上腺素的復方制劑，用于局部皮膚鎮痛。此貼劑在10min內麻醉深度可達10mm，2006年FDA批準了第一個用于治療抑郁癥的透皮貼劑-司來吉蘭，此貼劑可以減緩酪胺引起的高血壓危象，且藥效更強，持續釋藥達24h。2007年FDA批準上市了首個治療帕金森氏癥的透皮貼劑-羅替戈汀。此貼劑可維持穩定的血藥濃度達24h。2008年9月，Prostrakan宣布其格拉司瓊透皮貼劑已獲FDA批準成為首個用于控制化療患者惡心與嘔吐的貼劑，藥效可持續5d。日本Sumitomo Dainippon Pharma精神領域用藥Lonasen Tape于2019年7月獲批在日本上市。

解熱鎮痛藥：透皮鎮痛貼劑是較為成熟的一類透皮貼劑，應用廣泛，代表藥物主要有芬太尼和酮洛芬透皮貼劑。芬太尼貼劑用作治療慢性疼痛。2006年，FDA批準了鹽酸芬太尼貼劑IONSYS，用作術后疼痛的治療。IONSYS采用離子導入技術，可由病人自己控制，按需給藥，一貼藥效可維持24h。

心血管疾病藥：心血管疾病藥物透皮貼劑應用較早，硝酸甘油早在1981年批準上市，是繼東莨菪堿上市之后的第二個透皮貼劑產品，此貼劑一經上市，可謂是透皮制劑領域的一顆重磅炸彈，大大提升了透皮制劑在醫藥領域和公眾認識中的地位。可樂定貼劑于1984年經FDA批準用于治療高血壓。此貼劑只用口服劑量的1/3即可達到相同的療效，并穩定的持續釋藥7d。此外，硝酸異山梨酯、硝苯地平、尼莫地平等藥物也廣泛使用了透皮技術，在國內也有生產上市。

激素類藥物：激素類透皮貼劑在20世紀八十年代開始使用，在透皮制劑市場中占有較大比重，產品的數量也很多。應用較成熟的貼劑主要包括雌二醇和睪丸素貼劑，Novartis公司于1986年生產了雌二醇透皮貼劑Estraderm，用于治療更年期綜合征。此貼劑可以避免由于首過效應引起的代謝紊亂，并且可以維持較穩定的血藥濃度。1998年，Novartis公司生產了首個雌二醇和炔諾酮組成的復方貼劑用于治療更年期綜合征。1993年Alza公司生產的睪丸素是首個用于治療男性睪丸素缺乏癥的透皮貼劑，該貼劑可持續24h釋藥。

透皮制劑是有待全面開發的新的制劑領域，其可以避免口服給藥途徑的胃腸道刺激和肝臟首過效應，可維持恒定持久的有效血藥濃度；使用方便。這些優勢使透皮給藥技術已成為開發新產品的熱門手段，因此市場潛力巨大，發展前景廣闊。但是透皮制劑仍然存在一些尚待解決的問題，如透皮貼劑最主要的不良反應就是用藥部位的皮膚反應，以及尋找更好的促滲方法讓藥物更有效地透過皮膚。隨著新材料、新技術、新設備的不斷發展，促滲方法取得了很大的進步，在不久的將來會有更多更好的透皮制劑應用于臨床，在防治疾病方面發揮更大的作用。

參考文獻：

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