元素雜質主要是指藥品生產或貯藏過程中生成、加入或無意引入的物質。由于藥品中元素雜質不能給病人提供任何治療益處（個別藥品除外），而且還可能引發不良反應，或可能對藥品的穩定性、保質期產生不利影響，因而建立旨在減少存在于藥物中的元素雜質，或者對允許可接受的元素雜質濃度范圍進行分析評估尤為重要[1]。2014年12月人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）更新關于金屬雜質的指南，該指導原則對元素雜質進行了重新分類，監控的元素雜質種類增加至24種，包含了毒性較大的非金屬元素如砷、汞、硒及各種常用的金屬催化劑、重金屬等，并于2015年9月更名為ICH_ Q3D元素雜質指導原則（Q3D Guideline for elements impurities）[2]。自ICH更新Q3D元素雜質指南后，歐洲藥品管理局（EMA）和美國FDA相繼更新了這一指南，與ICH高度保持一致，由此可見控制的雜質種類已經從傳統的重金屬擴展到非金屬元素，對元素雜質的監控越來越嚴格，范圍也變寬。

無論是ICH_Q3D還是EMA和美國FDA，都說明了元素雜質控制在生產中的重要性，而如何建立科學的控制策略，以有效控制實際生產中元素雜質的風險，保證產品質量顯得尤為關鍵。本文評估分析了原料藥生產工藝、設備等因素可能產生的元素雜質，并基于風險評估[3]，為藥品制訂合理的元素控制種類提供參考。

1、元素雜質的分類

基于元素毒性及在藥品中出現的可能性，將元素雜質分為三類[4]：

1類：砷、鎘、汞和鉛，毒性明顯，通常來源于礦物賦形劑，藥品生產中不得使用或限制使用，所有給藥途徑必須對該4種元素評估。

2類：有毒性，與給藥途徑相關。根據元素出現概率，分為2A和2B類。2A類包括鈷、鎳、釩，這些元素在制劑及設備中出現的可能性較高，需對所有潛在來源和給藥途徑進行風險評估；2B類元素在藥品中出現的可能性較低，除非在生產中有意添加，否則可不評估。

3類：口服毒性低，對注射和吸入給藥藥品，若給藥途徑的PDE（permitted daily exposure，允許日暴露）值不超過500 mg/d，則需評估；若該類元素在生產中被有意加入均需評估。

其他：鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢、鋅等元素，毒性低，未建立PDE，故不進行風險評估，但對其使用量會有一定控制。

2、元素雜質的風險評估

元素雜質風險評估包括3個步驟：①風險識別 識別來源，發現其引入藥品的途徑；②風險分析 分析各雜質風險水平，判定風險類型和風險控制中的關鍵控制點；③風險評價 測定元素雜質水平，與建立的PDE比較，評價該元素雜質在藥品中存在的可能性及是否需要額外控制，總結評估結果。

2.1 風險識別

基于人、機、料、法、環對原料藥生產過程進行魚骨圖分析（圖1）

2.1.1 物料因素評估

物料評估包括起始物料、金屬催化物、含金屬離子的物料、溶劑類、純化水、內包材。

1）起始物料 基于起始物料的合成工藝，了解是否供應商有意添加金屬離子以及起始物料的合成原料中是否帶有元素雜質，對于液體類起始物料還需評估其生產設備及包裝材料中引入元素雜質的可能性。

2）金屬催化物 金屬催化劑是以金屬為主要活性組分的固體催化劑，主要是貴金屬及鐵、鈷、鎳等元素，該類物質多為需評估的元素雜質。對于有意添加的金屬元素，尤其是1類重金屬，通常按照表1控制。

3）含金屬離子的物料 對于含鈉、鉀、鈣、鋅、鐵等元素的化合物，該類非ICH_Q3D相關的含金屬離子的化合物，可能存在非刻意添加的元素雜質，需考慮帶入其他如鉛、砷等元素雜質可能性。

對于含銀、銅等ICH_Q3D直接相關的元素化合物，為有意添加的金屬元素，需結合生產工藝，依據物料的使用工段，按照表1控制。

4）溶劑類 原料藥生產用溶劑按化學組成分為有機和無機溶劑，其中有機溶劑一般為醇類、酮類、酯類、醚類、苯類、烴類等，該類溶劑一般不帶有金屬離子，通常無需評估。無機溶劑如鹽酸、硫酸等應基于供應商或自檢是否有重金屬檢測，并根據檢測結果確認是否要評估。

5）純化水 水是原料藥生產中常用的無機溶劑，水也是生產設備的常用清洗劑。水是元素雜質引入的一個主要來源，對于由制藥用水引入元素雜質的風險，可通過定期電導率及重金屬檢測，保證水質量，降低雜質引入風險。此外，還需對水系統清洗消毒方式評估，尤其是消毒劑引入元素雜質的可能性。

6）內包材 由內包材引入元素雜質的風險主要在于原料藥包括中間體內包裝材料釋放或粘附的雜質。元素雜質從容器系統中浸出并被引入固體原料藥的可能性極低，但對于液體和半固體原料藥，該方式引入元素雜質的可能性較高。應對藥品最終包裝進行相容性及有效性驗證，確認重金屬殘留，降低雜質引入幾率。

2.1.2 設備因素評估

絕大多數制藥設備是用金屬材料制造的[5]，在常用材料中不含有1類元素，但涉及部分2A和3類元素，如鈷、鎳、鉬、鉻等，其中2A類要進行風險評估，其余應依據制劑的給藥途徑而定。原料藥生產用具多為高分子材料，如聚乙烯、聚丙烯等，該類型材料通常不涉及需評估的雜質元素。

原料藥中由設備及生產用具引入雜質元素的風險，主要源于工藝設備在不正常使用下釋放出的雜質，如磨損掉屑、腐蝕生銹等，以及在生產過程中與物料直接接觸的工藝管道、管配件、密封件帶入或釋放出的雜質。因此對設備因素引入的元素雜質風險評估需在確認各設備及主要用具的材質基礎上，結合生產工藝用溶劑，考慮可能的腐蝕和金屬離子攜帶，還需評估設備潤滑劑及管配件、密封件引入雜質的風險性。

2.1.3 方法因素評估

評估主要集中于生產設備及主要用具清洗方法及清洗劑引入雜質的可能性分析。設備清潔通常采用生產中用到的溶劑，清潔劑帶入主要基于對清潔劑中元素雜質的確認，對風險較高的清洗劑，需考察末道淋洗液中元素雜質的殘留。

2.1.4 人員因素評估

進出人員個人衛生是否按相應規定規范操作。

2.1.5 環境因素評估

環境是否滿足GMP對廠房及潔凈室的要求。

2.1.6 需評估金屬元素

根據“是否有意添加”“物料中可能存在”“設備中可能存在”“其他可能存在”，評估需要進行風險評價的元素雜質。

2.2 風險分析

常用風險評估工具有：失敗模式與影響分析模式（FMEA）；失敗模式、影響和關鍵點分析（FMECA）；預先危害分析（PHA）；危險可操作性分析（HAZOP）；危害分析與關鍵控制點（HACCP）；故障樹分析（FTA）等，其中FMEA是最普通實用的風險分析方法[6]。

FMEA評估風險主要從三方面入手，即可能性（P）、嚴重性（S）與可檢測性（D），通過對三種風險要素明確實施量化評估計算[7]。針對原料藥中元素雜質的風險分析，應根據對人、機、料、法、環五大環節對原料藥生產過程中可能引入的元素雜質風險識別，對需要進行風險評價的元素雜質進行FMEA評分。其中：①嚴重性將已識別的危害導致后果分5個級別，可依據元素雜質相應的PDE值進行評分。以實際制劑引入雜質嚴重性程度進行評估。②可檢測性 將按照問題可被查出的難易程度分4個級別，可依據元素雜質的檢測情況進行評分，7分：無檢測控制；5分：首批或首次進行元素含量確認；3分：定期檢測；1分：供應商或自檢每批檢測。③可能性 將已識別的危害發生的可能性即發生頻率分5個級別，其中數值1，表示失敗不可能發生；數值2，表示發生可能性很小：只發生過一兩次失敗；數值3，表示偶爾可能發生：失敗潛在性很小；數值4，表示很有可能發生：已注意到潛在危害，需額外工藝控制以避免失敗；數值5，表示經常發生。可能性評分，基于對生產工藝的了解和有關驗證，主觀評價有關元素雜質引入的可能性。

評價準則：風險評估小組將風險值與預先設定的風險既定準則進行比較，確定風險等級，風險等級劃分為高、中、低三個等級，風險值=嚴重性×可能性×可檢測性（表2）。

2.3 風險評價及控制

根據風險評分表，對中高風險下元素在原料藥中的存在水平，制定相應控制策略。

2.3.1 元素雜質的檢測方法

目前，各國藥典收載的藥品元素雜質檢測多采用“重金屬限度檢查法”，該方法所得結果只是樣品中各元素雜質的總量值，不能對單個元素雜質定量分析。近期，美國藥典正式批準了元素雜質新通則<232>“元素雜質-限度”和<233>“元素雜質-方法”的修訂，推薦了電感耦合等離子體原子發射光譜法（ICP-AES法或ICPOES法）和電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS法）[8]，這兩種方法有較高的靈敏性和準確性，可以檢測出藥品中更低殘留量的元素雜質，是目前元素雜質評估分析的主要檢測手段。

2.3.2 元素雜質的控制

一個元素雜質的控制閾值為制劑中該元素PDE的30%[9]，如果制劑中所有來源的該元素雜質總水平始終小于PDE的30%，則表示目前控制方法有效，無需對該元素額外控制。原料藥中元素雜質的控制閾值可參照制劑進行評估。

因不同金屬雜質發揮毒性的部位不同，故不同給藥途徑的PDE不同，根據原料藥的制劑類型及其制劑最大日攝入量，通常基于如下公式計算原料藥中該元素雜質的安全限度。

安全限度=PDE（mg/d）/最大日劑量（mg/d）

控制閾值（mg/g）=安全限度×30%

針對原料藥中高風險的元素雜質，可選擇連續3批商業批次原料藥，評估相應元素雜質的存在水平，制定相應控制策略。若檢測水平遠小于控制閾值，則表明已采取的實施措施可行，無需再進行額外控制；若檢測水平高于控制閾值，可根據該元素的風險評估，針對其風險項做相應控制，如：原輔料中帶入，可通過在原輔料標準中建立相應元素雜質限度；設備清洗引入，應對清潔劑、清潔方法進行確認，選擇合適的清洗工藝；對于有意添加的元素，使元素雜質降低至控制閾值以下；對于制藥用水引入，可通過避免使用自來水，增加實時電導率監測及純化水重金屬檢測頻率，加強制藥用水水質的監控。

3、總結

本文根據元素雜質指南，評估生產工藝及設備等因素引入元素雜質的風險性，并通過對中高風險元素雜質的含量測定，以制定相應控制策略，將風險降低到可接受水平。2017年6月中國正式加入ICH，ICH_Q3D作為元素雜質的主要指南，是中國化學原料藥走向國際市場必須符合的硬性條件。在原料藥控制中應盡快對元素雜質進行風險評估，建立相應的、在國內外申報中均能得到認可的原輔料元素限度。參考文獻

[1] 姜小林， 董素萍， 舒靖能. ICH_Q3D新藥制劑元素雜質評估及控制的要點解讀[J]. 中國藥事， 2017， 31（8）：854-860.

[2] 李葉， 于宗貴， 張杰， 等. 原料藥國際認證中對元素雜質的要求[J]. 機電信息， 2017（32）：16-18.

[3] 陳金利， 劉艷花. 質量風險管理在制藥業的應用[J]. 化工與醫藥工程， 2012， 33（2）：32-35.

[4] ICH （International Conference on Harmonization） Guidelines， Q3D. Guideline for elements impurities [EB/OL]. [2018-04-10]. https：//www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ ucm371025.pdf.

[5] 周立法， 江培， 曹麗娜. 制藥設備設計制造對“ICH Q3D元素雜質指導原則”的響應[J]. 機電信息， 2016（35）：1-7.

[6] 陳鋮. 質量風險管理在制藥中的應用探討[J]. 化工管理， 2016（1）：151.

[7] 黃曉麗， 宋雅麗. 質量風險管理在制藥中的應用[J]. 河北化工， 2012， 35（9）：22-24， 42.

[8] 張慧敏， 余靈芝， 陳旭， 等. 《美國藥典》新通則〈232〉和〈233〉元素雜質控制新標準和方法介紹及其對醫藥界的影響[J]. 中國藥房， 2014， 25（17）：1601-1604.

[9] 李葉， 于宗貴， 張杰， 等. 原料藥國際認證中對元素雜質的要求[J]. 機電信息， 2017（32）：16-18.