問

一致性評價中經(jīng)常出現(xiàn)體外溶出與體內(nèi)生物等效性（BE）不吻合的情況。如何理解體外溶出、預(yù)BE與正式BE之間的相關(guān)性？

答：

所謂“溶出與參比制劑（RLD）一致或不一致”應(yīng)當是指采用具有良好區(qū)分力和適當敏感度的溶出方法測定結(jié)果，拋開具體方法及其區(qū)分力孤立地泛泛談?wù)?ldquo;溶出一致或不一致”是沒有實際意義的，往往還會誤導(dǎo)研發(fā)工作。一個有效的溶出方法應(yīng)能發(fā)現(xiàn)并區(qū)分可能影響制劑生物藥劑學(xué)行為的處方、工藝等關(guān)鍵參數(shù)的變化，如控制釋放行為的關(guān)鍵輔料用量變化、難溶性藥物活性成分（API）制劑中崩解劑或增溶劑的刪除或用量降低等。如果一個溶出方法沒有足夠的區(qū)分力，檢測不到上述因素導(dǎo)致的制劑釋放行為變化，會“誤認為”體外溶出一致，結(jié)果體內(nèi)不等效；同時，如果溶出方法過于敏感，將微小的變化和正常的波動均被視為不同，可能會出現(xiàn)體外溶出不一致，但體內(nèi)卻等效的情況。

按照ICH Q8（人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會藥物開發(fā)指導(dǎo)原則）和QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）理念，溶解性差的BCSⅡ、Ⅳ口服固體制劑以及緩釋制劑溶出方法和限度應(yīng)能反映其臨床情況，而非單純用于評估生產(chǎn)工藝的一致性。這就要求溶出方法應(yīng)具有良好的區(qū)分力和適當?shù)撵`敏度。此方法的開發(fā)是某些制劑研發(fā)的關(guān)鍵之一，產(chǎn)品開發(fā)初期即需要建立合適的溶出方法，作為處方工藝篩選優(yōu)化的研究工具，并被視為一項關(guān)鍵技術(shù)，一般不會對外披露，而且往往與最終質(zhì)量標準中的溶出方法（稱QC方法）有所不同。

開發(fā)溶出方法需要充分了解產(chǎn)品理化特性和生物學(xué)特性，尤其是API的pH-溶解性、pH-穩(wěn)定性、吸收部位、吸收窗等，不同的API，上述特性也各不相同，具有區(qū)分力的溶出方法也不可能會千篇一律的是相同的“四條曲線”，F(xiàn)DA也并未要求必須四條曲線一致，而是強調(diào)要在最能反映內(nèi)在質(zhì)量的測定條件（pH值、區(qū)分力與敏感性）下溶出曲線與RLD一致。

事實上，有些品種真正具有區(qū)分力的并未在這四條曲線之中；或只要在具有區(qū)分力的一種測定條件下與RLD一致，也可比較好地預(yù)測其體內(nèi)一致性；而有些品種甚至做到6條曲線一致，才好有把握預(yù)測其體內(nèi)一致性。

 應(yīng)當說，體外溶出測定條件與藥物在體內(nèi)的崩解、釋放、吸收和消除情況存在巨大的差異，但具有良好區(qū)分力和靈敏度的溶出結(jié)果對體內(nèi)BE的確具有一定的提示作用，當然也不是絕對的：在各種條件下，尤其是在合適的溶出方法下的溶出行為與RLD一致時，BE成功概率大；反之會比較小。有專家認為，體外溶出不一致而體內(nèi)卻生物等效的情況多發(fā)生在BE標準（80%～125%）的兩端而不是中間。上述“溶出不一致的情況下BE才能通過”的案例，應(yīng)當說是在沒有篩選到合適溶出方法情況下的一個特例。

同樣，預(yù)BE結(jié)論也不能完全代表正式BE的結(jié)論。預(yù)BE的主要目的是BE試驗方法學(xué)的確認（包括采血點是否合適）和PK變異性的評估，并在一定程度上提示處方工藝的合理性。BE結(jié)論也是一種概率事件，預(yù)BE與正式BE的受試者人數(shù)差別較大，出現(xiàn)等效的概率也會不同，有時差別還會較大。所以也只能說，預(yù)BE通過時，正式BE通過的概率會較大；反之會比較小。BE成功的關(guān)鍵還在于產(chǎn)品本身，科學(xué)合理的處方組成和制備工藝是取得BE成功的基礎(chǔ)。

對于高難度品種，扎實做好物質(zhì)基礎(chǔ)方面的工作可能是BE通過的“捷徑”，與其通過一次次的預(yù)BE來優(yōu)化調(diào)整處方，耗費大量的寶貴時間，不如在早期研發(fā)階段下功夫，在充分調(diào)研相關(guān)信息的基礎(chǔ)上，建立起具有良好區(qū)分力和適當敏感度的溶出方法，通過該方法獲得與RLD溶出一致的關(guān)鍵信息，在該信息的反饋和指引下，不斷優(yōu)化處方和工藝，直至達到與RLD的溶出一致，必要時通過預(yù)BE，進而最終實現(xiàn)BE通過。

需要說明的是，影響B(tài)E結(jié)果的因素是多方面的，除產(chǎn)品本身外，受試者管理及采血環(huán)節(jié)、生物樣品測定環(huán)節(jié)等均會對BE研究結(jié)果產(chǎn)生顯著影響。對非CMC（藥品的化學(xué)、制造和控制）各環(huán)節(jié)的嚴格控制和規(guī)范管理，排除非產(chǎn)品因素的干擾，對于確保預(yù)BE結(jié)果的真實客觀性，為處方工藝的優(yōu)化提供準確的信息和方向，確保最終的BE通過是非常重要的。