前面的文章中，小編已經(jīng)大致的介紹了一些有關(guān)于環(huán)糊精包合物的知識，包括環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)、環(huán)糊精的增溶機(jī)制等。

 

今天我們就接著前面的文章，進(jìn)一步來學(xué)習(xí)一下環(huán)糊精包合物在藥物增溶中的作用以及該技術(shù)在藥物研發(fā)中的實(shí)際應(yīng)用案例。

 

環(huán)糊精是一種用途廣泛的功能性輔料，可以通過與難溶性藥物的相互作用，增加后者的溶解度，并提高生物利用度。

 

由于環(huán)糊精可以提高難溶性藥物溶解度，并且能夠提高藥物穩(wěn)定性，目前已經(jīng)有很多款基于環(huán)糊精的藥物上市。

 

環(huán)糊精的化學(xué)結(jié)構(gòu)及性質(zhì)

 

環(huán)糊精是來源于淀粉的環(huán)狀寡糖，含有六個(gè)(αCD)、七個(gè)(βCD)、八個(gè)(γCD)、九個(gè)(δCD)、十個(gè)(εCD)或更多(α-1,4)-連接的α-D-吡喃葡萄糖單元。

 

如果我們單純從天然的環(huán)糊精含有的基團(tuán)來看，或許會(huì)認(rèn)為天然的環(huán)糊精會(huì)具有較高的溶解度，因?yàn)樘烊坏沫h(huán)糊精外表面具有較多的羥基。

 

 

但是實(shí)際上天然的環(huán)糊精溶解度很差，這是由晶格中相對較強(qiáng)的分子內(nèi)氫鍵造成的。

 

天然環(huán)糊精任何形成氫鍵的羥基被取代，即使是被親脂性基團(tuán)取代，都可以導(dǎo)致其水溶性的顯著提高，基于這種情況，目前開發(fā)出許多環(huán)糊精的衍生物，如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精等。

 

由于葡萄糖單元的椅子構(gòu)象，環(huán)糊精的形狀像一個(gè)截短的錐體，羥基朝向外部，由于這種構(gòu)象，環(huán)糊精含有親脂性中心空腔和親水性外表面，它們中央腔的微環(huán)境是相對非極性和親脂性的。

 

目前應(yīng)用的大部分環(huán)糊精衍生物都是由β-環(huán)糊精合成的。合適的化學(xué)修飾可形成無定形的或部分結(jié)晶的環(huán)糊精衍生物，其具有高水溶性，并且能顯著降低對胃腸道的毒性，這是由取代基團(tuán)所決定的。目前最受關(guān)注的環(huán)糊精衍生物為羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）以及磺丁基醚-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD）。

 

環(huán)糊精類型

 

環(huán)糊精類型	分子量（Da）	25℃時(shí)水中溶解度（mg/ml）
α-環(huán)糊精	972	14.5
β-環(huán)糊精	1135	18.5
γ-環(huán)糊精	1297	232
羥丙基-β-環(huán)糊精	1400	＞600
部分甲基化-β-環(huán)糊精	1312	＞500
磺丁基醚-β-環(huán)糊精	2163	＞500

 

 表1 各環(huán)糊精分子量及溶解度

 

 

圖1 天然α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精性質(zhì)

 

環(huán)糊精毒理學(xué)

 

環(huán)糊精分子量從1000~2000道爾頓不等，并且是親水的，含有大量的氫供體和受體，因此不能以完整的形式被胃腸道吸收。

 

天然的γ-環(huán)糊精可以被唾液和胰腺淀粉酶水解，α-環(huán)糊精與β-環(huán)糊精不可以被唾液和胰腺淀粉酶水解，但是α-環(huán)糊精與β-環(huán)糊精可以被腸道菌群發(fā)酵。

 

α-環(huán)糊精可用于注射液以及片劑中，一般來說，口服α-環(huán)糊精耐受性良好，一般不會(huì)產(chǎn)生明顯的副作用。α-環(huán)糊精只有很小的一部分被胃腸道吸收，大部分以原形從尿液中排除。

 

β-環(huán)糊精可用于口服給藥、口腔給藥以及直腸給藥。由于β-環(huán)糊精的水溶性較差，并且具有一定的不良反應(yīng)，如腎毒性，不能通過非胃腸道形式給藥，但是β-環(huán)糊精口服是無毒的，所以一般都用于口服給藥。

 

γ-環(huán)糊精的代謝與淀粉比較類似，口服后僅僅非常少量的γ-環(huán)糊精從胃腸道中被完整吸收，而靜脈注射后大部分以原形從尿液中排除。

 

親水性環(huán)糊精有羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）以及磺丁基醚-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD），在低至中等口服劑量和靜脈注射下被認(rèn)為是無毒性的。相比于β-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精水溶性更好、毒性更低。目前羥丙基-β-環(huán)糊精已經(jīng)被證明在人體中耐受性良好，主要的不良反應(yīng)就是腹瀉的發(fā)生率增加。

 

環(huán)糊精提高藥物溶解度方法

 

每種用于改善藥物溶解度的技術(shù)都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。其中，絡(luò)合技術(shù)被更精確地用于改善水溶性差的藥物的溶解度和溶出度。

 

絡(luò)合通常被定義為底物和配體形成新的可逆的復(fù)合物。根據(jù)化學(xué)鍵的類型，絡(luò)合物通常可以分為兩類，即配位絡(luò)合物和分子絡(luò)合物。

 

配位絡(luò)合物是由配位鍵形成的，在配位鍵中，一對電子在某種程度上從一個(gè)界面轉(zhuǎn)移到另一個(gè)界面。例如，一般金屬離子與堿之間形成金屬離子配位絡(luò)合物。

 

分子絡(luò)合物是由底物和配體之間的非共價(jià)相互作用形成的。這一類包括小分子-小分子復(fù)合物、小分子-大分子物種、二聚體以及包合物等。

 

本篇文章重點(diǎn)介紹一下環(huán)糊精包合物在改善藥物溶解度方面的潛力。

 

 

圖2 藥物在環(huán)糊精疏水腔內(nèi)的絡(luò)合作用

 

什么條件下可以使用環(huán)糊精包合技術(shù)

 

為了提高速釋口服劑型藥物的溶解度和溶出度，我們可選擇多種技術(shù)進(jìn)行藥物增溶，那么什么條件下我們可以選擇環(huán)糊精包合技術(shù)呢？

 

當(dāng)滿足以下兩點(diǎn)要求時(shí)，我們可以考慮使用環(huán)糊精絡(luò)合技術(shù)進(jìn)行藥物的增溶。

 

（1）包合物在胃腸道中溶出速率不受限

 

第一點(diǎn)藥物就是藥物-環(huán)糊精包合物在胃腸道中的水溶性必須是足夠的，防止藥物-環(huán)糊精包合物在胃腸道中的溶出速率受限。

 

因此，對于水溶性小于0.1~0.05mg/ml的藥物，我們可以選擇該方法進(jìn)行增溶。因?yàn)楦鶕?jù)BCS分類規(guī)定，速釋口服劑型的最大劑量與溶解度比必須低于約250毫升（因?yàn)槿梭w內(nèi)胃液腸液總體積大約為250毫升），水溶性大于0.1~0.05 mg/ml的藥物在口服后一般不會(huì)表現(xiàn)出溶出速率限制藥物的吸收這樣的問題。

 

因此，Ⅱ類（高溶解度-低滲透性）和Ⅳ類（低溶解度-低滲透性）藥物最適合用環(huán)糊精包合的方法提高藥物溶解度。

 

環(huán)糊精包合技術(shù)一般只適用于高效力的藥物，因?yàn)槿绻幬锏男Я^低，那么藥物的劑量就會(huì)較大，再加上環(huán)糊精以及其余的輔料，就會(huì)導(dǎo)致整個(gè)的口服片劑重量過大，不利于病人的吞服。

 

對藥物的選擇要求

 

（1）藥物的熔點(diǎn)應(yīng)該在250℃以下，否則藥物分子間的內(nèi)聚力太強(qiáng)。

 

（2）藥物分子組成應(yīng)小于5個(gè)稠環(huán)（芳香環(huán)的一種，兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)碳原子），否則可能太大。

 

（3）極性應(yīng)該小于水的極性。

 

（4）其分子量應(yīng)在100~400之間，如果藥物分子量很小，則復(fù)合物的藥物含量太低。但是如果藥物分子過大，藥物和環(huán)糊精則可能不適合1:1的比例，因此可能需要1:2、1:3等比例。

 

藥物與環(huán)糊精包合物的形成很大程度上取決于化合物的尺寸與環(huán)糊精空腔的尺寸的相容性。然而，包合物的穩(wěn)定性也取決于藥物分子的其他性質(zhì)，如極性。

 

由于很多藥物通常是大分子，因此通常觀察到包合物只有藥物某些基團(tuán)或側(cè)鏈滲入碳水化合物通道中，并沒有完全進(jìn)入中心空腔。

 

當(dāng)藥物分子太大而無法在一個(gè)空腔中找到完全的容納空間時(shí)，就可能形成1:2包合物。

 

包合物的穩(wěn)定性與取代基的疏水性成正比，因此，甲基或乙基取代基將增加穩(wěn)定性。

 

制備環(huán)糊精包合物的方法

 

制備環(huán)糊精包合物具有以下幾種方法，絡(luò)合效率取決于形成的絡(luò)合物的性質(zhì)和制備方法。

 

（1）溶劑揮發(fā)法

 

該方法將藥物和環(huán)糊精溶解在共同的溶劑中，在真空條件下將溶劑揮發(fā)，從而得到藥物-環(huán)糊精包合物固體粉末。

 

（2）物理混合法

 

物理混合法就是將藥物與環(huán)糊精通過機(jī)械研磨的方法將兩者混合到一起，然后根據(jù)自己的需要，過一定數(shù)目的篩子。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模可在研缽中進(jìn)行制備，在大生產(chǎn)中，一般通過制粒機(jī)將藥物與環(huán)糊精混合物進(jìn)行混合壓制，從而得到包合物。

 

（3）捏合法

 

捏合法就是先用少量的水或乙醇將環(huán)糊精制備成糊狀，然后將藥物加入到糊狀物中，揉捏一定的時(shí)間。然后將捏合物烘干，烘干后根據(jù)自己的需求對其過篩處理。實(shí)驗(yàn)室的捏合可利用研缽和杵來完成，大規(guī)模的捏合需要使用擠出機(jī)等大型儀器。

 

（4）共沉淀技術(shù)

 

共沉淀技術(shù)中，一般需要先制備環(huán)糊精飽和水溶液，然后將藥物加入溶液中，磁力攪拌，隨后會(huì)有沉淀物析出，形成的沉淀物通過真空過濾分離，并在室溫下干燥，即得到包合物。

 

對于水溶性的藥物，可直接投藥，而對于難溶性藥物，一般先將藥物溶解在少量的介質(zhì)中，然后才進(jìn)行投料。

 

該方法由于產(chǎn)率低，并且使用有機(jī)試劑風(fēng)險(xiǎn)大，所以大生產(chǎn)中很少使用。

 

（5）研磨法

 

通過機(jī)械對藥物和環(huán)糊精混合物進(jìn)行研磨，可以制備二元的環(huán)糊精包合物。

 

（6）噴霧干燥法

 

在制藥行業(yè)中，噴霧干燥是一種從液相中獲得干粉的常用技術(shù)。

 

該方法中，藥物-環(huán)糊精混合物溶液被霧化，然后產(chǎn)生的噴霧進(jìn)入熱空氣，從而得到干燥的環(huán)糊精包合物。

 

該技術(shù)在形成絡(luò)合物方面具有很高的效率。此外，用這種方法得到的產(chǎn)品具有更均勻的大小和多孔的顆粒，從而進(jìn)一步提高了藥物的溶解度。

 

（7）冷凍干燥法

 

通過冷凍干燥技術(shù)，可獲得多孔的、外形疏松的包合物粉末，使用該方法制備的環(huán)糊精包合物溶解性較好。

 

該技術(shù)一般先將藥物-環(huán)糊精溶液在-30至-40℃下預(yù)凍，然后減壓，通過升華將其干燥，從而獲得環(huán)糊精包合物粉末。

 

使用冷凍干燥法可以成功將不耐熱藥物與環(huán)糊精制成包合物，但是該技術(shù)的局限性在于它耗時(shí)較長，而且獲得的產(chǎn)品流動(dòng)性較差。

 

環(huán)糊精包合物的鑒定

 

（1）差示掃描量熱法

 

差示掃描量熱法(DSC)目前經(jīng)常用來鑒定包合物常用的技術(shù)。

 

藥物的熔點(diǎn)通常由于絡(luò)合作用而發(fā)生改變，所以當(dāng)形成環(huán)糊精包合物時(shí)，包合物熔點(diǎn)相對于藥物可能會(huì)發(fā)生一定的變化，或者由于無定形而沒有熔點(diǎn)。

 

在DSC中，相互作用表現(xiàn)包括吸熱峰的消失、新峰的出現(xiàn)以及峰位置的變化等。

 

（2）X射線衍射法

 

X射線衍射也是鑒定包合物常用的技術(shù)。

 

原理是各晶體物質(zhì)在相同的角度具有不同的晶面間距，從而顯示了不同的衍射峰。所以，若是所制備的粉末出現(xiàn)了藥物和環(huán)糊精原本沒有的衍射峰，就證明形成了藥物-環(huán)糊精包合物。

 

環(huán)糊精包合物的優(yōu)勢

 

隨著環(huán)糊精絡(luò)合技術(shù)的發(fā)展與使用，幾乎每種劑型都有可能通過環(huán)糊精包合技術(shù)進(jìn)行一定的改良。

 

環(huán)糊精包合物已被證明可以改善一些途徑給藥的生物利用度，如眼部、外用、鼻腔和直腸途徑。

 

環(huán)糊精絡(luò)合物對提高Ⅱ類及IV類藥物的溶解度和穩(wěn)定性還具有一定的作用，如在格列本脲、格列美脲、尼美舒利等藥物中就使用了環(huán)糊精包合技術(shù)，從而提高了藥物溶解度或穩(wěn)定性。

 

環(huán)糊精包合物能夠提高藥物的生物利用度，主要是由于提高了藥物的溶出度和溶出速率。

 

除了上述所說的優(yōu)勢外，環(huán)糊精包合物也可能改變藥物吸收部位的脂質(zhì)屏障，從而增強(qiáng)藥物的吸收。

 

環(huán)糊精包合物對脂質(zhì)屏障的這種作用可以歸因于環(huán)糊精包合物與細(xì)胞膜的成分（如膽固醇、磷脂酰膽堿和蛋白質(zhì)）形成復(fù)合物，從而改變了脂質(zhì)屏障。

 

環(huán)糊精包合物的另一個(gè)優(yōu)勢就是通過包合作用改善了藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，一些藥物包合后，藥物的氧化、光解以及水解等反應(yīng)明顯減弱。

 

（1）固體制劑中的優(yōu)勢

 

環(huán)糊精包合物能通過提高難溶性藥物的溶解度或溶出度，改善其口服制劑的生物利用度；通過抑制或阻止晶體生長，可以提高亞穩(wěn)態(tài)晶型或無定形藥物的物理穩(wěn)定性；通過提高分散性和流動(dòng)性，可以保證即使少量的藥物也可以在制劑中分布均勻；由于穩(wěn)定性提高，可以延長藥物的貨架期。

 

（2）液體制劑

 

可以改善藥物在水中的溶解度或穩(wěn)定性。

 

（3）混懸劑和乳劑

 

可以提高分散系統(tǒng)的物理穩(wěn)定性，環(huán)糊精包合物的保護(hù)層可以抑制混懸劑和乳劑的相變。

 

（4）半固體制劑

 

通過促進(jìn)藥物從軟膏或栓劑中的釋放來提高藥物的生物利用度；親水性環(huán)糊精包合物可以提高油性基質(zhì)及油包水型基質(zhì)的吸水能力。

 

（5）注射制劑

 

可以提高藥物在水中的溶解度或穩(wěn)定性；可以減少藥物引起的溶血和肌肉組織損傷。

 

環(huán)糊精包合物的局限性

 

環(huán)糊精包合物雖然具有很多優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也有一些缺點(diǎn)限制了該技術(shù)的使用。

 

首先，藥物與環(huán)糊精必須能夠形成絡(luò)合物，對于溶解度非常有限的藥物來說，溶解度提高以后可能還是非常有限的。

 

第二個(gè)限制是，對于一些環(huán)糊精絡(luò)合物，體系的稀釋可能導(dǎo)致沉淀產(chǎn)生。

 

第三，環(huán)糊精與藥物可能存在潛在的毒性問題，可能會(huì)增加產(chǎn)品開發(fā)過程的復(fù)雜性和成本。

 

最后，絡(luò)合效率往往比較低，因此通常需要相對大量的環(huán)糊精才能達(dá)到理想的增溶效果。

 

環(huán)糊精包合技術(shù)也是目前主要的藥物增溶技術(shù)之一，當(dāng)遇到難溶性藥物時(shí)，可思考一下，我們的藥物是否可以通過環(huán)糊精包合物技術(shù)提高溶解度。