相容性研究背景

藥品包裝應(yīng)滿足藥品預(yù)期目的的適用性要求。適用性包括了保護(hù)性、功能性、安全性和相容性。《藥品管理法》明確指出“直接接觸藥品的包裝材料和容器，應(yīng)當(dāng)符合藥用要求，符合保障人體健康、安全的標(biāo)準(zhǔn)”。

藥品與其直接接觸的包裝系統(tǒng)滿足相容性要求，是保證藥品質(zhì)量的安全必須具備的條件之一。相容性研究則是評(píng)價(jià)包裝組件或系統(tǒng)與藥品直接接觸后，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的、或不可接受的導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，并；研究?jī)?nèi)容包括包裝材料或組件的可提取研究、藥品與包裝系統(tǒng)接觸的影響的浸出研究和可能產(chǎn)生的對(duì)藥品和輔料活性成分的吸附研究。

藥品包裝對(duì)于保證藥物穩(wěn)定性起著重要的作用，因而將直接影響藥品使用的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，由于包裝材料、容器組成配方、所選擇的原料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧现刑砑觿┖团浞匠煞值倪w移，或吸附有效成分、甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。這就要求在為藥品包裝材料之前，必須檢驗(yàn)正式是否適用于預(yù)期用途，必須充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，評(píng)價(jià)其在長(zhǎng)期的儲(chǔ)存過(guò)程中，在不同的環(huán)境條件下（如溫度、濕度、光線等），在運(yùn)輸過(guò)程中（如與藥物接觸反應(yīng)、對(duì)藥物的吸附等）、容器（材料）對(duì)藥物保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在選擇和使用藥包材之時(shí)必須要做相容性研究。

法規(guī)要求

1，ChP 2015,四部9621，藥包材通用要求指導(dǎo)原則；

2，ChP 2015,四部9622，藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則；

3，化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)食藥監(jiān)注〔2012〕267號(hào)）；

4，化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)食藥監(jiān)通告2015第40號(hào)）；

5，化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）；

6，原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評(píng)審批管理規(guī)定；

7，ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk;

8，ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities；

9，EMEA Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials.     （2005）

10，European Pharmacopoeia （Ph.Eur）Chapter 3 “Materials and Containers”.

11，USP <660><661><671><1660><1661><1663><1664>；

包材的風(fēng)險(xiǎn)程度

是否需要進(jìn)行相容性研究，以及進(jìn)行何種相容性研究，應(yīng)基于制劑的給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)類型與直接接觸的包裝發(fā)生相互作用的可能性進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)行確認(rèn)。美國(guó)FDA指南認(rèn)為吸入制劑和注射用藥等的風(fēng)險(xiǎn)較大，需要進(jìn)行的研究和提供的資料最為詳細(xì)。

 風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小的固體口服制劑等劑型中，大部分塑料容器的數(shù)據(jù)可以參考食品添加劑的（21 CFR 174-186）要求。

 研究的總體思路是藥物與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性和藥物的給藥途徑對(duì)人體安全的風(fēng)險(xiǎn)。

相容性研究流程

（CDE指南上有六步法，請(qǐng)參考）

包材信息收集

在做藥包材相容性檢測(cè)時(shí)，首先需要確定直接接觸藥品的包裝組件及成分。比如塑料類藥包材成分有聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴、聚碳酸酯等種類，而玻璃類藥包材成分有二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等種類。不同材料的藥包材成分自然不一樣的，確定好藥包材的具體配方成分，這也是藥包材檢測(cè)需要了解的基本概念。

包材相容性研究，需要了解或分析包裝組件材料的組成部分，藥包材的組件很多情況不是單一的，比如一些注射劑藥瓶，密封件是金屬鋁制的，瓶塞是橡膠的，瓶身是玻璃的。所以一定要對(duì)各個(gè)組件進(jìn)行詳細(xì)了解，除此之外，包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件以及藥包材的整個(gè)生產(chǎn)工藝過(guò)程，都需要面面俱到的考察清楚，然后把相關(guān)資料提供給檢測(cè)方。

歐洲藥典收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括結(jié)構(gòu)、名稱、最低限量和測(cè)定方法，企業(yè)在進(jìn)行藥物相容性試驗(yàn)時(shí)可參考。

提取物和浸取物研究

提取研究對(duì)于藥包材相容性研究極其重要，提取研究主要有藥包材的樣品處理、提取溶劑的選擇、提取條件的確定等。通過(guò)提取研究，盡可能獲得更多的可提取物，對(duì)獲得的相關(guān)可提取物進(jìn)行鑒別、定量，預(yù)測(cè)藥包材潛在的可浸出物，這其中包括單體、起始物質(zhì)、殘留量、降解物質(zhì)、分子量低于1000D的物質(zhì)的添加劑或助劑等的檢查。

完成上述檢查后，進(jìn)入到藥包材相容性檢測(cè)的核心部分，對(duì)試驗(yàn)藥品制劑與包裝材料的相互作用研究。相互作用研究主要是通過(guò)遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在做遷移試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)該充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能面臨的最極端條件，盡量選擇藥品上市后最高濃度，并且在加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下進(jìn)行。而吸附試驗(yàn)應(yīng)該注意溫度和時(shí)間的選擇上，因?yàn)槲皆囼?yàn)對(duì)活性成分和輔料的檢測(cè)，所以可以適當(dāng)?shù)脑黾訖z測(cè)指標(biāo)，例如輔料含量、pH值等。

通過(guò)提取研究及相互作用研究，就可以得到藥包材和可提取物、浸出物及吸附效果的信息，通過(guò)這些信息，便可以分析藥包材與藥品是否會(huì)產(chǎn)生浸出物，是否對(duì)藥效產(chǎn)生影響，是否會(huì)對(duì)藥物或輔料產(chǎn)生吸附效果，從而影響藥品質(zhì)量等等問(wèn)題。將這些問(wèn)題匯總分析，來(lái)對(duì)藥包材的安全性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。從而得出藥包材是否與藥品具有相容性。

常用分析技術(shù)

模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性；并應(yīng)針對(duì)不同的待測(cè)項(xiàng)目選擇適宜的分析方法。由于玻璃容器最常見(jiàn)的可提取物為金屬離子、不揮發(fā)性物質(zhì)等組分，對(duì)可提取物和浸出物的常見(jiàn)分析方法包括：電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜（AAS）、離子色譜（IC）、高效液相色譜（HPLC），以及與質(zhì)譜的聯(lián)機(jī)技術(shù)，ICP-MS、HPLC-MS等，方法學(xué)研究時(shí)重點(diǎn)關(guān)注靈敏度（檢測(cè)限、基線值）、專屬性、準(zhǔn)確性等。

安全性評(píng)估

依據(jù)FDA、CFDA、ICH、歐洲藥品局(EMA)、致癌性數(shù)據(jù)庫(kù)(CPDB)、美國(guó)毒物和疾病管理中心(ATSDR)數(shù)據(jù)庫(kù)、美國(guó)環(huán)境保護(hù)署(EPA)數(shù)據(jù)庫(kù)等標(biāo)準(zhǔn)對(duì)遷移物/浸出物進(jìn)行安全性評(píng)估。

根據(jù)浸出物的PDE值、每日最大用藥劑量計(jì)算每單個(gè)包裝容器中各浸出物的最大允許濃度，并在此基礎(chǔ)上經(jīng)計(jì)算得到分析評(píng)價(jià)閾值A(chǔ)ET，分析測(cè)試方法應(yīng)滿足該AET值的測(cè)定要求。如果遷移試驗(yàn)顯示浸出物含量低于PDE時(shí)，可認(rèn)為浸出物的量不會(huì)改變藥品的安全性，對(duì)患者的安全性風(fēng)險(xiǎn)小。如果遷移試驗(yàn)顯示浸出物的含量高于PDE，則認(rèn)為包裝容器與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。

對(duì)于玻璃包裝，除了關(guān)注浸出物的風(fēng)險(xiǎn)，還要關(guān)注藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響，確認(rèn)沒(méi)有脫片的風(fēng)險(xiǎn)。

如果試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)溶液顏色加深、產(chǎn)生可見(jiàn)異物、pH值變化等現(xiàn)象，應(yīng)分析原因并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。如果上述變化已達(dá)到不可接受的程度，且為玻璃容器所致，應(yīng)考慮采用其他類型玻璃包裝容器以及其他形式的包裝容器；如果是其他原因所致，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化，如完善制劑的處方工藝等以使產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量控制要求。

如果吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示包裝容器對(duì)藥品或輔料存在較強(qiáng)吸附，并對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議采用適宜的方法消除對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，比如，更換包裝容器。

影響藥包材相容性檢測(cè)的重點(diǎn)因素有藥包材類型、組成部分、規(guī)格大小、藥包材處理方式、藥品的性質(zhì)（PH值、離子強(qiáng)度）、生產(chǎn)工藝等，藥包材在藥品生產(chǎn)過(guò)程中的清洗、滅菌的處理，如玻璃容器在洗瓶階段的干熱滅菌、制劑冷凍干燥、終端滅菌都需要納入藥包材相容性檢測(cè)的考察范圍之內(nèi)。

名詞注釋

分析評(píng)價(jià)閾值（Analytical Evaluation Threshold, AET）：其含義是在這個(gè)閾值以上的可提取物和（或）浸出物均應(yīng)定性及定量，并報(bào)告同時(shí)進(jìn)行潛在的毒性評(píng)估。

根據(jù)人每日允許最大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點(diǎn)等計(jì)算每單個(gè)包裝容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，當(dāng)一個(gè)特定的可提取物和/或浸出物水平達(dá)到或超過(guò)這個(gè)量值時(shí)，需要開(kāi)始對(duì)這個(gè)可提取物/浸出物進(jìn)行分析，并需要報(bào)告給相關(guān)部門以便開(kāi)始進(jìn)行安全性評(píng)估。

安全性閾值（Safety Concern Threshold, SCT）：其含義是只要低于這個(gè)閾值，浸出物無(wú)論是否具有致癌性，均可忽略其安全性風(fēng)險(xiǎn)。SCT是絕對(duì)暴露量，每日的總攝入量；進(jìn)行相容性研究時(shí)將其轉(zhuǎn)化為特定藥品中單個(gè)浸出物的濃度限值。

AET估值：可由SCT估算；先將SCT（μg/日）轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品單位劑量中的量，例如，μg/罐、μg/劑、μg/粒；再根據(jù)產(chǎn)品中各組件的質(zhì)量和數(shù)量將這個(gè)值轉(zhuǎn)換為每克組件中的量，例如，μg/g，即產(chǎn)品中的量與組件質(zhì)量的比值；此結(jié)果就是AET估值。分析方法的靈敏度（定量限LOQ）要求AET估值可被定量測(cè)定。

AET終值：應(yīng)對(duì)用于確認(rèn)可提取物與浸出物譜的分析方法的不確定性進(jìn)行估計(jì)。估計(jì)不確定性的一種方法是建立一個(gè)通過(guò)可靠的標(biāo)準(zhǔn)品（可獲得的）得到的可提取物響應(yīng)因子（RF）的數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)方法的不確定性進(jìn)行的評(píng)估用于由AET估值計(jì)算出AET終值。該計(jì)算過(guò)程允許分析化學(xué)家修訂原始的AET估值；如有必要，也可對(duì)未經(jīng)評(píng)估的可提取物與浸出物進(jìn)行鑒定。

人每日允許最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）：指某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。

界定閾值（Qualification Threshold，QT）：其含義是在這個(gè)閾值下如果浸出物是非致癌性物質(zhì)，則無(wú)需進(jìn)行安全性界定（毒理學(xué)評(píng)估），除非浸出物存在結(jié)構(gòu)活性風(fēng)險(xiǎn)。

相容性研究：包裝系統(tǒng)與藥物相容性研究是指考察包裝系統(tǒng)與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等, 進(jìn)而影響藥物質(zhì)量和安全性而進(jìn)行的試驗(yàn)過(guò)程。

可提取物：通過(guò)提取試驗(yàn)獲得的從包裝材料中溶出的物質(zhì)。

浸出物：通過(guò)遷移試驗(yàn)獲得的從包裝系統(tǒng)中遷移或因此而產(chǎn)生的并進(jìn)入至藥品中的物質(zhì)。

玻璃內(nèi)表面耐水性：是一種表面試驗(yàn)法，是用規(guī)定的水注入被測(cè)容器到規(guī)定的容量，并在規(guī)定溫度、時(shí)間下進(jìn)行處理后，通過(guò)滴定浸提液來(lái)測(cè)量水對(duì)容器內(nèi)表面的侵蝕程度。

玻璃內(nèi)表面耐受性：指玻璃容器在其包裝內(nèi)容物期間，內(nèi)表面承受水、酸、堿等物質(zhì)的物理、化學(xué)侵蝕以及溫度、壓力等環(huán)境因素作用的力。

脫片：玻璃內(nèi)表面的堿金屬離子受溶液化學(xué)侵蝕，在玻璃表面形成一層高硅氧層。高硅氧層與玻璃內(nèi)部的未變質(zhì)玻璃膨脹系數(shù)不同，在溫度變化時(shí)兩者之間會(huì)產(chǎn)生應(yīng)力，導(dǎo)致高硅氧層從主體玻璃上脫落到溶液中形成玻璃脫片的現(xiàn)象。除上述原因以外，也可能存在其他導(dǎo)致玻璃脫片的因素。