乳糖作為脆性物料在壓力作用下發(fā)生脆性形變，而且其形態(tài)比較圓整，流動性較好；微晶纖維素作為塑性物料在壓力作用下發(fā)生塑性形變，而且其形態(tài)呈現長條狀，流動性較差。在固體制劑開發(fā)過程中，通常選擇乳糖和微晶纖維素作為填充劑，二者聯(lián)合使用，可以使混合物料粉體學性質良好，滿足混合均勻性以及壓片的要求。

根據各輔料公司提供的產品信息，例如，美劑樂－乳糖，旭化成－微晶纖維素，同一種輔料不同的生產加工方式，具有不同的晶型，不同的粒度、形態(tài)及孔隙，進而具有不同的粉體學行為（如堆密度，流動性等），穩(wěn)定性（如原輔料相容性）和機械性能（如可壓性）。

同一廠家同一輔料類型具有不同規(guī)格，那么不同的制劑工藝對于輔料的選擇上可以有很大的余地，當然帶來選擇機會的同時，如何物盡其用，使用與處方工藝相適配的填充劑將是我們需要考慮的問題。下面就從多種方向談談如何選擇處方中填充劑乳糖-微晶纖維素的規(guī)格與比例。

1. 依據經驗選擇乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

最初接觸項目研發(fā)時候，有個現象，很多的項目都是把乳糖與微晶纖維素聯(lián)合作為填充劑來使用，但是對于兩者規(guī)格和比例的選擇上，就五花八門，各式各樣，沒有章法和規(guī)律可循。有的時候，你會發(fā)現，明明工藝選擇是濕法制粒，可是乳糖選擇確是FlowLac@100。依據廠家提供信息，可知FlowLac@100是應用最為廣泛的噴霧干燥乳糖，提供相較于其他乳糖的杰出的流動性和優(yōu)秀的可壓性，一般推薦在粉末直壓工藝中使用。當然對于一些流動性特別差的API來說，不是說絕對不能在濕法制粒中使用。不假思索的使用高質量的輔料，只怕有點高射炮打蚊子-大材小用之嫌，豈不白白浪費了研發(fā)成本。

2. 依據廠家生產處理工藝不同所推薦的使用用途來確定乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

乳糖具有多晶型，包括一水乳糖，無水乳糖和無定型乳糖，其中a-一水乳糖，β-無水乳糖是其熱力學穩(wěn)定形式。美劑樂-乳糖系列中的研磨乳糖，篩分乳糖等多是在a-一水乳糖的基礎上進一步加工處理得到。依據所制備乳糖的粒度、形態(tài)及孔隙的不同，可用于膠囊灌裝，濕法制粒以及粉末直壓等。一般情況下，無水乳糖多用于干法制粒。

在微晶纖維素的創(chuàng)新上，廠家也進行艱苦卓絕的努力。PH型號是指微晶纖維素用在醫(yī)藥行業(yè)中的，有PH101，PH102，PH103，PH105，區(qū)別在于粒度的大小和含水量的高低。其中旭化成產品：CEOLUS就是在藥物添加劑方面被廣泛使用的擁有獨特特性和卓越品質的微晶纖維素。有以粉體形式使用的UF、KG、PH級別。特別是CEOLUS的UF級別、KG級別，是旭化成公司采用獨特的粒子設計技術開發(fā)的高性能微晶纖維素。具體如何高性能我就不在此絮叨，參見公司主頁。

美劑樂乳糖系列產品目錄：

旭化成微晶纖維素系列產品：流動性與可壓性關系：

不同規(guī)格微晶纖維素特征：

3.依據乳糖-微晶纖維素與API的原輔料相容性及其功能性來選擇其合適的規(guī)格。

為了滿足不同處方工藝的開發(fā)要求，輔料廠家進行了很大的努力，比如前面提到的美劑樂。提到乳糖，我相信大家就能馬上想到。乳糖是經過乳清濃縮，粗結晶，分離洗滌，精制，過濾，重結晶，分離干燥等工藝手段得到。乳糖是由一份子半乳糖和一份子葡萄糖構成，屬于還原糖，需要關注API是否具有伯胺和叔胺，是否與API發(fā)生美拉德反應的可能，當然能否發(fā)生反應還需要原輔料相容性以及制劑穩(wěn)定性的結果來評定，這個需要尤為注意。

輔料中也含有水分，這些水可以以結合形式存在，也可以以游離形式存在。從化學反應性的角度來看，前者不具有反應性（低分子移動性）且不能參與水分介導的反應；而后者具有非常高的分子移動性，且與其他固體組分中的水分和環(huán)境中濕氣之間存在平衡。那么輔料與環(huán)境中這種水的解離-吸附的動態(tài)平衡將影響API的物理化學穩(wěn)定性。其中，對于強吸附性的輔料（如PVP），可以奉獻自己，保護水敏感的API，而微晶纖維素具有弱吸附性，吸附的水分具有高度反應活性，引起阿司匹林水解速率增大。

乳糖與微晶纖維素的具體生產方法，潛在活性物質以及配伍禁忌：

4.依據乳糖－微晶纖維素混合物料的粉體學性質來確定乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

例子：本文中選擇D-MCC(由90%乳糖和10%MCC復配而成）和D-MCC 25(由75%乳糖和25%MCC復配而成）兩種復配乳糖，分別考察其粒度，形態(tài)，吸濕性，流動性（測定了休止角，松密度，振實密度，卡氏指數，流速），低載藥條件下含量均勻度和可壓性。這篇文章的研究思路可以給我們提供參考。

當然我們不能忽略API摻雜其中多對于這種混合物料粉體學各種性質帶來影響。MCS生產分類系統(tǒng)提到了一個概念-滲域值，通俗點理解，一般情況下，與輔料相比，API的流動性和可壓性相對較差，通過加入一定量輔料（由于填充劑加入量比較，一般填充劑起到作用也比較大，即這個輔料一般考慮填充劑即可）去改善其粉體學性質。加入的量的輔料才能得到滿足后續(xù)工藝要求是，此時輔料與API的比例所對應的API的量，這就是滲域值。

不同性質API以及制劑規(guī)格的不同，對于滲域值的確定需要我們具體做實驗去摸索與確定，一般情況下，越遠離滲域值，對于處方工藝越安全。當然這個量也需要自己去劃定，隨著輔料加入偏多，制劑偏重也會相較增大，病人吞咽順應性就要考慮進去，輔料用多了花錢也多。

5.依據濕法制粒終點來確定乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

濕法制粒中需要加入粘合劑溶液，通過粘合劑溶液優(yōu)先混進入填充劑的孔隙之中，剩余粘合劑量才會在物料表面起到粘合制粒的作用。一般情況下，微晶纖維素孔隙較多大：乳糖孔隙少。處方中微晶纖維素和乳糖比例的不同及兩者孔隙差異，將會影響制粒軟材的松散程度，進而影響干燥顆粒的性質，最終會決定產品的性質。

粘合劑溶液加入量-攪拌槳功耗之間的關系圖：

6.依據片劑溶出來確定乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

乳糖具有良好的水溶性，而微晶纖維素難溶于水，處方中加入不同比例的微晶纖維素與乳糖，將影響API在溶出行為，難溶性藥物尤為明顯。由于大量微晶纖維素存在，溶出杯底部出現大量的物料堆積，阻礙藥物溶出。一般微晶纖維素與乳糖推薦比例為1:3-1:9.一般處方篩選時，我們發(fā)現往往通過改變乳糖的量來保證處方總量的不變，應該就是從為微晶纖維素與乳糖對于溶出影響來考慮的。

7.依據制劑體內的PK來確定乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

使用臨床數據去篩選填充劑的規(guī)格與用量，那簡直想也不敢想，理論是可以這樣操作的，而且確實也有公司在使用人體的數據進行處方工藝的篩選。在創(chuàng)新藥物開發(fā)過程中，選擇不同的成鹽形式，不同粒徑分布或者不同釋放原理的多個處方進行體外藥物大釋放研究，找到“具有區(qū)分力溶出曲線”。我覺得僅僅通過體外溶出找到所謂的“具有區(qū)分力的溶出曲線”，還是有待臨床確證，因為很可能過度區(qū)分（產品溶出度處方工藝和或工藝的變化體現明顯差異，而體內吸收無差異）或者根本不具有區(qū)分力（產品溶出度處方工藝和或工藝的變化體現明顯差異，而體內吸收無差異）。

目前，處于醫(yī)藥領域大變革，大發(fā)展的時期，相信各大醫(yī)藥公司也把創(chuàng)新藥物研發(fā)提上了日程。茍日新，日日新，又日新，創(chuàng)新才能驅動發(fā)展。對于寶貝一樣創(chuàng)新藥，相信大家也不會吝惜藥用輔料上（據統(tǒng)計輔料占創(chuàng)新藥花費約為2%）投入，相信上述說的藥用輔料的規(guī)格性質等，大家也都能如數家珍，娓娓道來。有人說，制劑科學，本質是輔料科學。不管這句話是誰說的，對錯與否，誠然輔料對于制劑研發(fā)很重要，誠然對于輔料的了解，我或者我們確實知之甚少。

參考文獻：

1 對水敏感藥物的制劑開發(fā)

2 旭化成高性能輔料的應用

3 口服固體制劑研發(fā)-藥學理論與實踐

4 美劑樂官網產品目錄

5 不同比例乳糖和微晶纖維素預混輔料的粉體學性質對比研究

6 流化床微丸包衣與高剪切制粒|寫意報告

7 生物藥劑學在藥物研發(fā)中的應用

8 CDE指導原則培訓

9 具有區(qū)分力的溶出曲線（《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2014年第7期）

10 Manufacturing Classification System in the real world: factors influencing manufacturing process choices for filed commercial oral solid dosage formulations, casestudies from industry and considerations for continuous processing.