從18世紀苯甲酰胺兩種晶型的發現，到創新藥“優勢藥物晶型”的尋找，以及仿制藥“一致性評價”的鋪墊，晶型研究已成為藥物研發過程中的重要內容之一。這其中從技術層面來說，藥物晶型的研究可以為藥品的質量起到保駕護航的作用；從商業層面來說，晶型的充分研究可以為晶型藥物帶來更長的專利保護，以獲得更久的市場壟斷。故，熟識藥物晶型技術與晶型藥物評價等相關內容，對于藥學工作者來說，尤為重要！

01、什么是藥物晶型？

物質的狀態可以有多種描述方式，對于固體藥物的存在狀態，除以外觀形狀和狀態進行大體描述外，準確專業的描述方法是應用不同檢測技術獲得一組參數來確定物質的存在狀態，即藥物的晶型狀態。

圖1：固體物質形態分類

藥物的晶型包括藥物分子排列不同形成的各種狀態，也包括與其他分子共同存在時形成的共晶狀態。在藥物晶型研究中，與活性成分(API)形成共晶的常用物質主要有溶劑、酸或堿(成鹽時也可以形成共晶)，或其他小分子。

尋找“優勢藥物晶型”，為當前藥物晶型研究重點。優勢藥物晶型物質狀態可以是物質的一種或多種晶型狀態，故可選擇一種晶型作為藥用晶型物質，亦可按一定比例選擇兩種或多種晶型物質的混合狀態作為藥用晶型物質使用。

圖2：優勢晶型篩選過程

02、藥物晶型的鑒別解析

藥物晶型的定量定性，當前已有多種方法，定性鑒別在藥學研究中占比較大，當前較為成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。

單晶X射線衍射法（SXRD）

SXRD屬絕對晶型鑒別方法，可通過供試品的成分組成(化合物，結晶水或溶劑)、晶胞參數(a，b，c，α，β，γ，V)、分子對稱性(晶系，空間群)、分子鍵和方式(氫鍵，鹽鍵，配位鍵)、分子構象等參量變化實現對固體晶型物質狀態鑒別。方法適用于晶態晶型物質的鑒別。

粉末X射線衍射法(PXRD)

晶型鑒別時利用供試品衍射峰的數量、位置(2θ或d)、強度(相對或絕對)、各峰強度之比等參量變化實現對晶型物質狀態的鑒別。方法適用于晶態與晶態、晶態與無定型態、無定型態與無定型態等各種晶型物質的鑒別。若判斷兩個晶態樣品的晶型物質狀態一致時，應滿足衍射峰數量相同、二者2θ值衍射峰位置誤差范圍在±0.2°內、相同位置衍射峰的相對峰強度誤差在±5%，衍射峰的強弱順序應一致;若判斷兩個無定型態樣品的晶型物質狀態一致時，應滿足彌散衍射峰幾何拓撲形狀完全一致。

差示掃描量熱法(DSC)

利用供試品不同晶型物質特有的熱力學性質，通過供試品吸熱峰或放熱峰的數量、位置、形狀、吸熱量(或吸熱焓)等參量變化實現對晶型物質狀態的鑒別。方法適用于不同晶型物質的熔融吸熱峰值存在較大差異或供試品中含有不同數量和種類結晶溶劑(或水)的晶型物質的鑒別。

熱重法(TG)

利用供試品不同晶型物質特有的質量-失重百分率與溫度關系參量的變化實現對晶型物質狀態的鑒別。方法適用于供試品中含有不同數量和種類結晶溶劑(或水)的晶型物質的鑒別。

紅外光譜法(IR)

利用供試品不同晶型物質分子振動時特有的偶極矩變化，引起指定波長范圍的紅外光譜吸收峰的位置、強度、峰形幾何拓撲等參量變化實現對晶型物質狀態的鑒別。方法適用于分子作用力變化的晶型物質的鑒別，對晶型物質鑒別推薦采用衰減全反射進樣法，制樣時應注意避免研磨、壓片可能造成的轉晶現象。

拉曼光譜法(RM)

利用供試品不同晶型物質特有的分子極化率變化，引起指定波長范圍的拉曼光譜吸收峰的位置、強度、峰形幾何拓撲等參量變化實現對晶型物質狀態的鑒別。

03、藥物晶型制備

前期知識儲備

藥物多晶型按穩定性主要分為穩定型、亞穩型和無定型。穩定型熵值小，熔點高，化學穩定性好，但溶解度和溶出速率低，生物利用度一般較差；無定型則相反，而亞穩型介于兩者之間，貯存過久會向穩定型轉變。在不同的固體晶型藥物中，各種晶型的重結晶條件應有所不同，如成核方式、生長時間與溫度、溶劑系統等。通過有選擇性地控制重結晶條件可獲得有效的晶型晶體。

表1：不同藥物固體形態的優缺點

重結晶不同方式

按照重結晶技術種類劃分，常用的化學方法包括溶劑揮發法、旋轉蒸發法、回流重結晶法、快速沉淀法、噴霧干燥法、懸浮攪拌法、pH變化法等。我國早期的晶型研究局限在使用幾種單一溶劑系統對樣品進行重結晶，以此來說明樣品是否存在多晶型問題，這顯然是不全面、不充分且遠遠不夠的。

現在，對于一個藥物的系統晶型研究，應當對可能引起多晶型的化學因素(包括溶劑種類、數量、比例、飽和度等)和物理因素(溫度、壓力、速度、濕度等)進行全面考察，設計多因素、多水平、多參數聯動的篩查方案。但通常完成一個藥物的系統晶型篩查研究要開展300～500次不同條件下篩查實驗，是一項工作量龐大的研究。

生產放大過程中的結晶控制

結晶生產過程與一般的化工生產一樣，存在放大效應，而且多晶型體系更為復雜。對于冷卻結晶，結晶通常比較慢，放大效應相對較小，消除放大效應的關鍵在于控制放大后晶體懸浮和過飽和度分布(宏觀混合)情況要接近放大前的過程，同時注意減少晶體磨損或破裂，以獲得粒徑大而分布窄的晶體。

對于溶析結晶及反應結晶過程，通常結晶速度非常快，微觀混合影響顯著，放大效應更為嚴重。放大效應的根本原因是結晶器內小尺度上的不均勻性，難以保證工業結晶器與小型結晶器內流場、混合狀態及過飽和度等具有相同的空間分布。通常結晶速率越快(如溶析和反應結晶)，體系越復雜(如多晶型、高固含量)，放大效應越明顯。不同的結晶器和攪拌形式對物料的混合效果不同，傳熱和傳質的效率有差異，所以合理選擇結晶器和攪拌方式，準確把握結晶器內的混合狀態，能夠改善過飽和度的分布，有助于更好的控制結晶過程。

圖3：部分反應釜攪拌方式

04、藥物晶型對晶型藥物質量的影響

國內案例

我國早在20世紀70年代就經歷過教訓。棕櫚氯霉素，也稱無味氯霉素，是一種水溶性極差的抗菌藥物，在體外無活性，在體內受胃腸道酯酶水解，釋出氯霉素而發揮療效。棕櫚氯霉素存在多晶型，其中B型為亞穩定晶型，具有較高的溶解度和生物利用度；A型穩定，但其血藥濃度僅為B型的1/7；C型為不穩定晶型，極易轉變為A型，所以應當以B型為藥用晶型。但我國1975年以前生產的棕櫚氯霉素的原料與制劑都無效的A型，后來通過對晶型研究才發現問題，改進工藝，生產出具有生物活性的B型，并在《中華人民共和國藥典》品種項下質量標準中增加“晶A型含量不得大于10%”的晶型控制要求，這才保證國產棕櫚氯霉素的臨床療效。

國外案例

雅培公司的HIV蛋白抑制劑利托那韋，在研發和生產的初始階段只發現單斜晶系Ⅰ，將利托那韋溶于一定比例的乙醇溶液后填充膠囊，但是在上市2年后發現該膠囊溶出度不合格。經研究后發現，原因是在過飽和的溶液中藥物降解，降解產物導致異相成核，進而促使形成更加穩定的Ⅱ型晶系。新生成的Ⅱ型晶系溶解度僅有Ⅰ型晶系的50%，利托那韋療效受到嚴重影響，因此撤市。后來，雅培公司對藥物晶型和處方進行再研究，確保制劑產品中Ⅰ型晶系的穩定性后，利托那韋重新上市。

05、我國對藥品晶型的要求

原國家食品藥品監督管理總局(CFDA)在《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》等新藥申報指南中指出，新化學實體藥物(1類新藥)必須開展晶型研究，這樣的要求與措施將在一定程度上降低由于晶型研究欠缺而導致的新藥研發失敗率。

對于仿制藥物而言，晶型技術往往是原研企業的核心技術機密，是原研產品的內控指標。要實現有效仿制必須攻克晶型專利技術壁壘，保證原料及固體制劑中原料晶型與原研產品一致，否則就會出現仿制藥質量療效不如原研藥的現象。

圖4：早在2011年 CTD研討班既有關于晶型的探討

06、小結

我國對于藥物晶型的研究雖起步晚了一些，但近年來國內已形成了一批高質量的篩選平臺，藥企對于晶型的重視程度也大幅度提高，相關的專利保護與無效工作也在火熱的與世界接軌當中。但從一名一線研發人員的切身感受來說，晶型研究的系統性相對于藥學研究的其他部分，還不夠成熟，大多工作仍處于找到穩態/一致晶型，并形成工藝穩定，即可！很少會進一步進行系統的研究！當然，這與科研進度的要求有直接關聯，但前期的研究不徹底，很容易為后期的大開發留下“坑”，而一旦在后期不小心踩進了坑里，那整體所消耗的科研成本將是極高的！

參考資料：

1. The role of co-crystals in pharmaceutical design. Cell, 2013. Doi.org/10.1016/j.tips.2012.12.003

2. CrystalsCrystallization of Pharmaceutical Crystals. Handbook of Crystal Growth, 2015. Doi.org/10.1016/B978-0-444-56369-9.00021-6

3. 《晶型藥物》. 呂揚，杜冠華．

4. 蘇州晶云藥物科技股份有限公司官網

5. 多晶型藥品的質量控制技術與方法應用要求_呂揚

6. 化學藥物晶型關鍵技術體系的建立與應用_杜冠華

7. 我國化學藥物晶型研究現狀與進展_楊世穎

8. 早期成藥性評價中化合物晶型的生物活性策略研究

9. 藥物多晶型的過程控制和工程技術進展_張妍

10. https://www.sohu.com/a/151953684_727696