1、摘要

本文主要對(duì)《國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)》第四版中的《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)要求》一文中的對(duì)照品賦值內(nèi)容討論，確定合理的對(duì)照品標(biāo)定方法以指導(dǎo)工作實(shí)踐。

2、概述

在工作的實(shí)踐中經(jīng)常碰到無法獲得相應(yīng)的法定對(duì)照品，只能使用自制對(duì)照品的情況，在這種情況下對(duì)照品需要進(jìn)行標(biāo)定；眾所周知，對(duì)照品的一般按照質(zhì)量平衡法進(jìn)行賦值，但是對(duì)于具體操作細(xì)節(jié)存在著較大的爭(zhēng)議：以使用前不需要干燥的對(duì)照品為例，《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)要求》里規(guī)定的計(jì)算方法為對(duì)照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?）；WHO認(rèn)為計(jì)算方法應(yīng)為對(duì)照品含量=100%-有機(jī)雜質(zhì)%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?［1］。本文將對(duì)此兩種賦值方法進(jìn)行討論，以確定工作實(shí)踐中如何計(jì)算對(duì)照品含量。以下討論內(nèi)容，適用于無法定對(duì)照品的自制對(duì)照品標(biāo)定，不適用于工作對(duì)照品標(biāo)定過程。

3、對(duì)照品標(biāo)定方法

上述對(duì)照品含量計(jì)算方法的爭(zhēng)議主要體現(xiàn)在有機(jī)雜質(zhì)是從其他雜質(zhì)（水分、熾灼殘?jiān)埩羧軇┲歇?dú)立出來還是與其并列，下文將通過設(shè)計(jì)一個(gè)特殊的模型對(duì)上述兩種計(jì)算方法進(jìn)行討論，以下討論的內(nèi)容假設(shè)檢測(cè)結(jié)果無誤差。

1）模型

假設(shè)對(duì)照品的真實(shí)狀態(tài)為水分、熾灼殘?jiān)埩羧軇┑臋z測(cè)結(jié)果之和為50%，有機(jī)雜質(zhì)含量為25%，對(duì)照品真實(shí)含量為25%。

2）對(duì)照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?）

如有機(jī)雜質(zhì)的計(jì)算方法為峰面積歸一化法，其雜質(zhì)含量檢測(cè)結(jié)果應(yīng)為25%÷（25%+25）=50%，則按照對(duì)照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?）計(jì)算，結(jié)果應(yīng)為50%×（100%-50%）=25%，與真實(shí)值一致。

如按照對(duì)照品含量=100%-有機(jī)雜質(zhì)%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?計(jì)算，結(jié)果應(yīng)為100%-50%-50%=0，與真實(shí)值不一致。

3）對(duì)照品含量=100%-有機(jī)雜質(zhì)%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?

如有機(jī)雜質(zhì)的計(jì)算方法為主成分外標(biāo)法，其雜質(zhì)含量檢測(cè)結(jié)果應(yīng)為25%，如按照對(duì)照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?）計(jì)算，結(jié)果應(yīng)為75%×（100%-50%）=37.5%，與真實(shí)值不一致。

如按照對(duì)照品含量=100%-有機(jī)雜質(zhì)%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?計(jì)算，結(jié)果應(yīng)為100%-25%-50%=25%，與真實(shí)值一致。

4）結(jié)論

由上述討論可知，存在爭(zhēng)議的對(duì)照品含量計(jì)算方法均有適用與不適用的情況，對(duì)照品含量計(jì)算方法應(yīng)與有機(jī)雜質(zhì)計(jì)算方法相對(duì)應(yīng)，如有機(jī)雜質(zhì)的計(jì)算方法為峰面積歸一化法，則對(duì)照品含量計(jì)算方法應(yīng)遵守《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)要求》的規(guī)定，如有機(jī)雜質(zhì)的計(jì)算方法為外標(biāo)法或主成分外標(biāo)法，則對(duì)照品計(jì)算方法按照WHO的要求。

上述特殊模型表明，自身對(duì)照法計(jì)算的有機(jī)雜質(zhì)含量為100%，不適用于任何一種對(duì)照品計(jì)算方法，由此可知對(duì)照品標(biāo)定過程中不宜使用自身對(duì)照法。關(guān)于自身對(duì)照法相關(guān)內(nèi)容，詳見拙著《自身對(duì)照法-無法避免的系統(tǒng)誤差》。

4、后述

采用質(zhì)量平衡法對(duì)對(duì)照品進(jìn)行賦值，應(yīng)當(dāng)根據(jù)有機(jī)雜質(zhì)的計(jì)算方法選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)照品含量計(jì)算方法。對(duì)于含量測(cè)定用對(duì)照品，由于多數(shù)情況下其雜質(zhì)含量非常少，一般純度可達(dá)99%以上，采用任何一種計(jì)算方法的結(jié)果相差不大。但是對(duì)于雜質(zhì)對(duì)照品，如純度較低，則應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)挠?jì)算方法。

相關(guān)文獻(xiàn)：

1. WHO．Guidelines on submission of documentation for a multi-source （generic）finished pharmaceutical product for the WHO Prequalification of Medicines Programme ：quality part ［EB/OL ］．2012（2015－09－05）．WHO technical report series ，No．943