醫療器械是否需要開展動物實驗（最新原則）？

在我國，醫療器械根據風險程度由低到高實行分類管理。其中第二類、第三類實行注冊管理，上市前常需要進行臨床試驗。尤其是后者對人體具有較高的風險，臨床試驗是必選項目，而且還需要經國家藥品監督管理局批準之后才能開展。那么，在臨床試驗之前，哪些產品需要開展動物實驗、如何開展動物實驗，此前的法規并未明確。

動物實驗的法規要求

《醫療器械臨床試驗質量管理規范》中第七條規定：臨床試驗前，申辦者應當完成試驗用醫療器械的臨床前研究，包括產品設計（結構組成、工作原理和作用機理、預期用途以及適用范圍、適用的技術要求）和質量檢驗、動物試驗以及風險分析等，且結果應當能夠支持該項臨床試驗。質量檢驗結果包括自檢報告和具有資質的檢驗機構出具的一年內的產品注冊檢驗合格報告。雖然提出了動物實驗要求，并未規定哪些產品需要開展動物實驗。

2019年4月18日，為加強醫療器械產品注冊工作的監督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監督管理局組織制定了《醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》。這是開展動物實驗判定路徑依據，具有里程碑的意義。這是國家藥監部門首次發布關于動物實驗的官方文件，結束了醫療器械動物實驗長期無規可循的局面。

動物實驗的主要目的

動物實驗是科學、合理的評價醫療器械安全性和有效性的重要手段之一，其屬于產品設計開發中的重要研究，可為產品設計定型提供相應的證據支持。

若需開展臨床試驗，可為醫療器械能否用于人體研究提供支持。通過相關動物模型來考察產品的安全性和有效性，以及臨床相關參數的確定，預測其在人群中使用時可能出現的不良事件，降低臨床試驗受試者和臨床使用者承擔的風險，并為臨床試驗方案的制定提供依據。

動物實驗方案的設計要求

應當建立與擬申報產品預期用途相對應的各個解剖部位應用的動物模型。

動物實驗還應根據擬申報器械的性能結構特點及臨床使用情況，選取合適的對照產品。

評價指標應當覆蓋有效性指標及安全性指標。

試驗例數的選擇應符合統計學原則。

是否開展動物實驗的決策

開展動物實驗前，我們應遵循動物福利倫理原則：“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優化（Refinement）” 原則。

首先應識別研發器械的預期用途特征和主要風險，若可通過實驗室研究，或有經過確認/驗證的非活體研究、計算機模擬等替代性研究，或通過與市售同類產品的性能對比研究，即可充分驗證產品的安全性、有效性，基于動物福利倫理的考慮，應免于動物實驗。

有指導原則，以指導原則為準。

對于在目錄中的醫療器械，是否需要開展動物實驗得具體問題具體分析。不在目錄的產品，也可能需要開展實驗。

動物實驗的意義

為產品設計定型提供相應的證據支持；為醫療器械能否進入臨床研究階段提供依據；實現對臨床受試者的保護；為醫療器械能否進行臨床試驗或臨床試驗如何設計提供參考。

案例分析

（一）多孔涂層生物型髖關節假體

多孔涂層生物型髖關節假體的主要風險包括產品骨結合效果欠佳或涂層剝落造成的假體固定失敗等，通過動物實驗可評價涂層的骨結合效果。如果通過涂層的成分表征、形貌及體視學數據（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂層機械性能評價（涂層與基體結合強度等）、涂層穩定性及耐腐蝕性能評價、生物相容性評價等研究證明其與已上市同類產品的涂層具有等同性，則無需通過動物實驗來評估多孔涂層的骨結合效果和涂層的穩定性。

（二）心電圖機

心電圖機的主要風險之一是工作數據的不準確性，包括心電圖自動測量的不準確性和心電圖自動診斷的不準確性。可進行實驗室研究，通過心電圖標準數據庫來驗證心電圖自動測量的準確性，可通過形態診斷用心電圖數據庫和節律診斷用心電圖數據庫來確認公開形態解釋的準確性和公開節律診斷的準確性，無需開展動物實驗。

（三）注射用交聯透明質酸鈉凝膠

交聯透明質酸鈉凝膠可用于面部注射以糾正鼻唇溝皺紋，糾正效果一般可達到6個月。鑒于通過動物實驗無法考察人體面部皺紋的改善程度，故一般不采用動物實驗數據支持該類產品的有效性，建議在人體臨床評價資料中關注產品注射6個月時的鼻唇溝皺紋嚴重程度分級（如WSRS）較術前的改善程度等療效評價指標。

（四）可吸收生物疝修補補片

本案例提及的可吸收生物疝修補補片用于修復腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細胞外基質的微觀結構。產品植入人體后，宿主細胞在材料中生長，最終重塑出的腹壁組織對缺損進行修補。

1. 該類產品最主要的風險之一在于疝或腹壁缺損的復發，宜采取一系列風險控制措施確保產品組織重建的有效性，以降低疝復發的風險。對于該類產品，僅僅依靠常規的實驗室研究并不能驗證疝復發風險相關控制措施的有效性，宜考慮使用組織病理學等動物實驗數據驗證組織重建效果。

2. 申請人在開展動物實驗前可收集已有同類產品的動物實驗資料或文獻數據，并分析這些數據能否用于支持申報產品組織重建效果的評價，如現有資料充分則無需開展動物實驗。

（五）體外除顫產品

體外除顫產品供不同的使用者和操作者在不同的預期使用環境下進行體外電復律治療。

對于該類產品，常規的實驗室研究并不能驗證體外電復律技術風險相關控制措施的有效性，因此宜使用活體動物開展實驗獲得除顫研究數據進行驗證。

（六）超聲軟組織切割止血系統

超聲軟組織切割止血系統用于軟組織切割和血管閉合產品通過摩擦產生的熱量導致組織凝固后被切開、封閉血管（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。

1. 該產品主要風險包括產品設計不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷等。僅依靠實驗室研究無法充分驗證這些風險的控制措施是否有效,需要通過急性動物實驗觀察產品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過慢性動物實驗觀察熱損傷愈合情況和繼發出血情況，進而驗證風險控制措施的有效性。

2. 若申請的產品包含多個類似設計的刀頭，可在開展動物試驗前通過體外爆破壓力實驗篩選出性能最差的刀頭開展動物實驗，以起到減免部分動物實驗的目的。對于新增與已有刀頭相似（設計類似、性能相近）的刀頭，可使用體外爆破壓力實驗結果證明其與相似刀頭的等同性，不再開展動物實驗。

（七）植入式心臟起搏器

1. 植入式心臟起搏器屬于高風險植入器械，開展動物實驗可以為產品設計定型提供相應的證據支持。若同一申請人在前代產品基礎上進行植入式心臟起搏器的改進或更新，對于前代產品已驗證的內容無需開展動物實驗，必要時申請人僅針對改進或更新部分開展相應的動物實驗。

2. 患者在植入心臟起搏器后一般不能進行核磁共振檢查（MRI），如果申請人設計開發了MRI兼容的植入式心臟起搏器，需要評估MRI環境對產品安全性及有效性帶來的影響，進行MRI兼容性相關研究。MRI兼容性研究通常需要應用動物進行計算機建模驗證MRI兼容的安全性與有效性，當驗證過計算機建模的準確性后，對于同一申請人其他植入式心臟起搏器產品的MRI兼容性研究，可以不再重復進行動物實驗。

3. 無導線起搏器與傳統的植入式心臟起搏器相比，采用了新的結構設計、手術操作方法，不需要植入傳統的植入式心臟電極導線，申請人宜針對創新點相關風險進行評估，并對風險控制措施有效性進行驗證或確認，申請人宜對無導線起搏器開展動物試驗，驗證產品安全性、有效性及可行性。

（八）藥物洗脫支架

1. 盡管藥物洗脫支架產品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長的臨床應用歷史，但在器械中應用與其單獨作為藥品應用時具有較大差異，例如藥物洗脫支架植入后，靶血管壁中的局部組織藥物濃度會遠遠高于藥品系統使用后的血藥濃度，單純作為藥品使用的藥代及毒理學研究資料并不足以支持其安全性，宜進一步通過動物實驗開展靶血管、遠端心肌等局部組織的毒理學安全性研究，獲取必要的組織病理學數據等。對于兩個含有相同藥物的藥物洗脫支架，若支架藥物載體材料不同，臨床應用時同樣存在較大差異，例如藥物成分從不同載體材料中釋放、吸收的速率不同，宜通過動物實驗研究結合已有的文獻數據資料來確認藥物劑量密度及安全范圍。

2. 對于涂有可降解涂層的藥物洗脫支架產品，其降解性能是載體聚合物材料篩選中一項重要因素。通過動物實驗在體研究藥物洗脫支架涂層的降解性能十分必要，但如果載體聚合物（例如聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGA）的降解性能，可通過同類產品信息、文獻數據信息、材料數據庫信息、監管機構備案信息等獲得支持，申請人無需對申報產品重新開展降解性能的動物實驗。

（九）骨內固定用可降解金屬螺釘

骨內固定用可降解金屬螺釘，該類產品在骨愈合初期提供初始的穩定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術取出。

該類產品主要風險包括降解周期與骨愈合周期不匹配造成內固定過早失效，以及降解產物對機體組織和器官帶來的安全性問題等。對于該類產品，僅僅依靠常規的實驗室研究并不能驗證失效風險相關控制措施的有效性，需要通過適宜的動物模型的相應部位制備骨折或骨缺損模型，評價可降解金屬產品在適宜的動物體內的降解性能和產品的安全性及有效性。具體試驗項目可包含X光評價、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學評價、周圍骨組織分析等。

（十）吻合器

吻合器主要用于組織/臟器的切除、閉合。

1. 用于實質臟器或血管切割/吻合的吻合器類產品，因常規的實驗室研究并不能充分驗證吻合器用于人體的操作性能和吻合性能，宜開展動物實驗。

2. 對于采用了新材料的腸道或皮膚吻合器類產品，若產品性能、吻合釘材質等與已上市產品存在差異性，僅依靠常規的實驗室研究和現有數據不足以評價產品安全性和有效性，宜開展動物實驗。另外，通過動物實驗可確定產品臨床相關參數（如組織厚度等），預測產品在人體中使用時可能出現的安全性問題。

（十一）可吸收外科防粘連產品

對于可吸收外科防粘連產品，應實現產品預期的防粘連功能。該功能宜在適當的活體動物模型上進行研究。動物實驗中宜盡可能地體現手術方法、特定手術部位、粘連的類型、粘連的評價方式，以及擬在臨床應用時的產品使用方法，并觀察產品是否能有效降低粘連的發生率、廣泛程度及嚴重程度等。另外，通過動物實驗也可以更好地為臨床研究方案設計提供參考。