Q：體外診斷試劑臨床試驗對比試劑/方法該怎么選擇？

CMDE：依據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》規定,對于新研制體外診斷試劑，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進行盲法同步比較；對于“已有同品種批準上市”的產品，可選擇已上市產品作為對比試劑。

應充分了解所選擇產品/方法的技術信息及性能，如方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、陽性判斷值或參考區間等，充分考慮對比試劑/方法與試驗用體外診斷試劑的可比性，選擇適當的對比試劑/方法進行試驗，以便通過比對驗證試驗用體外診斷試劑的臨床性能。

CMDE：臨床試驗方案中應明確試驗用體外診斷試劑和對比試劑檢測結果不一致樣本的判定依據，對臨床試驗中判定為檢測結果不一致的樣本應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，方案中應明確用于復核的“金標準”或方法。臨床試驗報告中應給出最終確認的結果或判定，如無需復核，應詳細說明理由。

CMDE：擬申報試劑注冊檢驗合格后可使用檢驗批次或非檢驗批次進行臨床試驗，臨床試驗報告中應明確注明各機構所使用的試劑批號，如臨床試驗持續時間較長，可以根據實際情況使用多個批次。

但應注意，體外診斷試劑臨床試驗、注冊檢驗和分析性能評估等前期研究中使用的試劑應為在符合醫療器械生產質量管理體系的條件下生產的批次，生產批次的生產量應足夠。對于境內產品，如臨床試驗批次、注冊檢驗批次及臨床前研究批次不同，應說明原因及具體的生產批次的情況。

CMDE：①流式細胞儀配套用試劑臨床研究的總樣本數至少為500例。用于罕見病、特殊病種的診斷試劑，申請人可提出申請酌減樣本量。②流式細胞儀配套用試劑的臨床研究應在三家以上（含三家）省級醫療衛生單位進行，對于特殊使用目的產品（例如，用于HIV檢測），可以在相應的市級以上專科醫院或其它診療機構開展臨床研究。建議在國內不同城市選擇臨床單位。③對于中國境內已有同類試劑批準上市產品的臨床研究：選擇中國境內已批準上市、臨床普遍認為質量較好的同類產品作為對照試劑，采用擬申報產品（以下稱實驗試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效或優于已上市產品。④對于中國境內無同類試劑批準上市的產品臨床研究：選擇國外已上市、普遍認為質量較好的同類產品作為對照試劑，采用實驗試劑與之進行對比試驗研究，證明本品與對照試劑等效或優于對照試劑。同時，還應結合每個患者的臨床病情對研究對象進行跟蹤研究，以綜合判斷實驗的檢測結果，驗證其與臨床病情的一致性。 

CMDE：分為兩個大類，A類：Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等與臨床治療、用藥密切相關的標志物；其他全新標記物，具有新的臨床意義。B類：臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監測、預后相關標志物：如：Ki67、CK5/6等。

CMDE：①對于新型甲型流感病毒亞型檢測試劑而言，如在疫情暴發初期已有相當數量（不少于300例）的經國家CDC推薦方法確認為新型流感病毒感染的病例，申請人應當嚴格按照《體外診斷試劑臨床研究指導原則》和《流感病毒檢測試劑指導原則》的要求在至少三家省級醫療衛生機構進行病例總數不少于1000例的臨床研究，并提交臨床研究資料。②對于人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑來說，在2013年上半年疫情暴發期間，確診病例總數僅為100多例，在此基礎上開展臨床研究雖然可以達到《體外診斷試劑臨床研究指導原則》對新診斷試劑臨床研究病例總數至少1000例的要求，但陽性病例數量難以達到臨床研究總量的三分之一。在此種情況下，如申請人按照原國家食品藥品監督管理局發布的《醫療器械應急審批程序》（國食藥監械[2009]565號）進行申請并獲準進入應急審批程序，則其開展的臨床研究應當在研究方法、臨床研究單位的選擇、臨床試驗方案制定、樣本類型、統計學分析、結果差異樣本的驗證、臨床試驗總結報告撰寫等方面按照《流感病毒檢測試劑指導原則》的要求進行，但在病例數量、樣本構成及對照試驗方法方面可按照下列要求實施。

CMDE：依據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》規定,對于新研制體外診斷試劑，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進行盲法同步比較；對于“已有同品種批準上市”的產品，可選擇已上市產品作為對比試劑。

應充分了解所選擇產品/方法的技術信息及性能，如方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、陽性判斷值或參考區間等，充分考慮對比試劑/方法與試驗用體外診斷試劑的可比性，選擇適當的對比試劑/方法進行試驗，以便通過比對驗證試驗用體外診斷試劑的臨床性能。

CMDE：臨床試驗方案中應明確試驗用體外診斷試劑和對比試劑檢測結果不一致樣本的判定依據，對臨床試驗中判定為檢測結果不一致的樣本應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，方案中應明確用于復核的“金標準”或方法。臨床試驗報告中應給出最終確認的結果或判定，如無需復核，應詳細說明理由。

CMDE：擬申報試劑注冊檢驗合格后可使用檢驗批次或非檢驗批次進行臨床試驗，臨床試驗報告中應明確注明各機構所使用的試劑批號，如臨床試驗持續時間較長，可以根據實際情況使用多個批次。

但應注意，體外診斷試劑臨床試驗、注冊檢驗和分析性能評估等前期研究中使用的試劑應為在符合醫療器械生產質量管理體系的條件下生產的批次，生產批次的生產量應足夠。對于境內產品，如臨床試驗批次、注冊檢驗批次及臨床前研究批次不同，應說明原因及具體的生產批次的情況。

CMDE：①流式細胞儀配套用試劑臨床研究的總樣本數至少為500例。用于罕見病、特殊病種的診斷試劑，申請人可提出申請酌減樣本量。②流式細胞儀配套用試劑的臨床研究應在三家以上（含三家）省級醫療衛生單位進行，對于特殊使用目的產品（例如，用于HIV檢測），可以在相應的市級以上專科醫院或其它診療機構開展臨床研究。建議在國內不同城市選擇臨床單位。③對于中國境內已有同類試劑批準上市產品的臨床研究：選擇中國境內已批準上市、臨床普遍認為質量較好的同類產品作為對照試劑，采用擬申報產品（以下稱實驗試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效或優于已上市產品。④對于中國境內無同類試劑批準上市的產品臨床研究：選擇國外已上市、普遍認為質量較好的同類產品作為對照試劑，采用實驗試劑與之進行對比試驗研究，證明本品與對照試劑等效或優于對照試劑。同時，還應結合每個患者的臨床病情對研究對象進行跟蹤研究，以綜合判斷實驗的檢測結果，驗證其與臨床病情的一致性。

CMDE：分為兩個大類，A類：Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等與臨床治療、用藥密切相關的標志物；其他全新標記物，具有新的臨床意義。B類：臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監測、預后相關標志物：如：Ki67、CK5/6等。

CMDE：①對于新型甲型流感病毒亞型檢測試劑而言，如在疫情暴發初期已有相當數量（不少于300例）的經國家CDC推薦方法確認為新型流感病毒感染的病例，申請人應當嚴格按照《體外診斷試劑臨床研究指導原則》和《流感病毒檢測試劑指導原則》的要求在至少三家省級醫療衛生機構進行病例總數不少于1000例的臨床研究，并提交臨床研究資料。②對于人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑來說，在2013年上半年疫情暴發期間，確診病例總數僅為100多例，在此基礎上開展臨床研究雖然可以達到《體外診斷試劑臨床研究指導原則》對新診斷試劑臨床研究病例總數至少1000例的要求，但陽性病例數量難以達到臨床研究總量的三分之一。在此種情況下，如申請人按照原國家食品藥品監督管理局發布的《醫療器械應急審批程序》（國食藥監械[2009]565號）進行申請并獲準進入應急審批程序，則其開展的臨床研究應當在研究方法、臨床研究單位的選擇、臨床試驗方案制定、樣本類型、統計學分析、結果差異樣本的驗證、臨床試驗總結報告撰寫等方面按照《流感病毒檢測試劑指導原則》的要求進行，但在病例數量、樣本構成及對照試驗方法方面可按照下列要求實施。