問題6：工藝驗證批除菌過濾工藝，過濾前含量98.3%，過濾后100.7%，這個結果正常嗎？是否可以解釋為測定誤差？

答：如果三批都是該趨勢，單純的測定誤差可能有點牽強；可以先從檢測端發(fā)起內部自查。

問題7：在IND申報過程中，工藝部分A-B-C-D-E共四個步驟（D-E為產品結晶打漿，，B-C過程為脫保護），在開始生產GMP過程中A-C按照一步進行質控的，B作為中間物料進行監(jiān)控，但是現(xiàn)在由于各種原因想把A-C拆開成兩步描述A-B-C，B的生產過程中有作為未分離中間體的檢測數(shù)據(jù)(LCMS數(shù)據(jù)），沒有做相應的質控標準，不知道這樣拆開描述申報是否可行。

答：可以的，步驟偏少，需要加強起始物料雜質控制，后面工藝路線需要前延。

NDA相關問題

問題8：除菌過濾的無菌溶液，工藝上有２個過濾器（一個冗余、一個除菌），我們工藝驗證的時候3批調配液的微生物都＜10cfu/100ml，這種情況下，我們商業(yè)化的中間產品（調配液）標準可以不控微生物限度嗎？

答：不可以。

問題9：有個項目發(fā)補配伍有關物質（末端吸收），注射液濃度1mg/ml（有關物質直接進樣），臨床配伍用葡萄糖和氯化鈉稀釋后250倍和500倍后靜脈滴注，但濃度太低，采用濃縮后恢復到1mg/ml檢測干擾峰比較多，專屬性無法滿足要求；請問可以采用高濃度來做嗎？比如注射液和配伍溶液（1:1）來模擬下配伍實驗？

答：不建議直接采用高濃度模擬配伍，但可通過靈敏度提升（LC-MS/MS）、階梯濃度設計或SPE富集解決檢測難題；采用強制降解數(shù)據(jù)、正交方法對比、加標回收率驗證 。

問題10：劑型為外用皮膚制劑的非無菌API，標準是否有必要參考制劑要求定控制菌呢？

答：正常是會考慮增訂金葡的。

問題11：企業(yè)已經放在放行標準中，CDE是否會要求放注冊標準嗎？涉及到中檢院給不給做標準復核的問題，二次復核太花時間。

答：如果資料質量不錯，有信心不做二次藥檢，那么可以考慮主動增訂進去，換時間。

問題12：一個制劑為10片/版，但是包裝為1版/盒，2版/盒，3版/盒。上市后的穩(wěn)定性都需要放置長期穩(wěn)定性嗎？

答：不需要。

問題13：有關物質限度制定依據(jù)，有CP/EP/USP/JP標準，不想對比JP，有碰過審評員非要讓企業(yè)符合JP標準的嗎？

答：一般原研是JP的比較容易被提到。

問題14：針對含有3個手性中心的雜質對照品的結構確證，3個手性中心均來自起始物料，首先通過比旋度說明3個手性均是單一構型，再通過合成路線（定向合成，手性中心不翻轉）來說明產品的手性，來說明雜質手性的確證，是否可行？還需要其他說明嗎？

答：雜質對照品結構確證相對要求沒有多嚴格。

問題15：提取物能否按照原料藥登記呢？

答：高純的可以，雜質要求同Q3A。

問題16：A公司有個API產品，工藝分成了4段，前兩段由B公司生產，后兩段由A公司生產，4段工藝在同一個廠區(qū)內不能車間完成，采用A公司的質量體系，如批記錄抬頭都是A公司，檢測放行都是A公司，從生產和質量方面看不出B公司的存在，但是財務上看得出來，比如起始物料是由B公司購買的，前面兩段的生產工人也是B公司的，這種情況算怎么個事，算委托生產嗎？

答：A公司與B公司的合作模式實質為分段生產，但需補充以下：B公司申領中間體生產許可證，簽訂分段生產質量協(xié)議，明確責任邊界；批記錄中標注B公司操作環(huán)節(jié)（如“步驟1-2由B公司執(zhí)行”），保留追溯依據(jù) 。

問題17：國內制劑注冊，發(fā)補要求訂入放行標準的檢測項目，是不是不用做注冊檢驗單項復核呢（措辭上并沒說訂入注冊標準）？

答：有些需要，有些不需要。但是基本上都需要做二次檢驗。

問題18：碰到過這樣的情況嗎？省所抽樣的時候讓調整無菌方法，說不是國標（按照進口標準建立的方法），那豈不是和申報資料不一致了，核查的時候怎么弄？

答：技術審評過程中也會有可能要求修改質量標準的，等注冊檢驗報告到CDE后結合技術審評意見，需要重新遞交更新的質量標準的。現(xiàn)場核查的時候把這些變更記錄和評估給審核員，解釋清楚就可以了。

問題19：根據(jù)2025版藥典變更，新批準藥品的說明書和注冊標準中藥物的分子量，屬于微小變更還是中等變更呢？

答：如果是2025版藥典技術標準更新導致的分子量變更，應該屬于微小變更。

問題20：已批準的品種，后續(xù)生產線名稱發(fā)生了變更，僅名稱變更的情況，許可證也已經變了，還需要就這個工藝信息表上許可證變更的事去省局備案么？

答：無需備案，但需完成許可證變更及注冊信息更新；工藝信息表一般無需修訂，除非名稱關聯(lián)生產場地編碼變更；年度報告中說明變更，保留變更記錄備查。