摘要　目的：系統分析2025年版《中國藥典》微生物相關標準的制修訂內容及發展趨勢，探討藥典在藥品全生命周期質量風險管理中的新要求。方法：全面梳理2025年版《中國藥典》中微生物相關的26項標準，從標準的修訂概況、微生物標準的國際協調、基于風險的質量管理與標準體系和具有中國特色的新工具和新方法等角度，總結標準制修訂的方向和科學內涵。結果：2025年版《中國藥典》在微生物標準方面呈現三大特點，即強化了國際協調與接軌，引入了以分子生物學檢測為主的新興技術，構建了基于風險評估的微生物質量控制體系。結論：2025年版《中國藥典》系統性構建了微生物標準體系，充分體現了國家藥品標準的科學化、國際化和現代化，為我國藥品微生物質量控制水平的提升提供了重要的支撐。

藥品微生物污染是影響藥品質量和安全的重要因素。為提升藥品質量水平、降低用藥風險，中國、美國、歐盟等藥品監管機構以及ICH、PIC/S、WHO等國際組織均對藥品全生命周期的污染監測與質量控制提出要求，也對藥品微生物檢測技術更新和標準體系建設提出了新的挑戰。《中國藥典》自1953年首次頒布以來，歷經70余年的持續發展，在藥品微生物檢驗標準領域取得了顯著進展。1953年版《中國藥典》首次收錄了“藥品滅菌檢查法”［1］。1978年頒布的《藥品衛生標準》首次系統性地收錄了微生物檢查方法［2-3］。1990年版《中國藥典》第二增補本正式確立了＂微生物限度檢查法＂，并初步建立了藥品微生物限度標準體系［1，4］。2000年版《中國藥典》首次全面收錄了藥品微生物的限度標準，標志著我國藥品微生物質量控制進入規范化階段［1，5］。進入21世紀后，藥品微生物標準制修訂進入快速發展期。2005年版《中國藥典》確立了微生物檢驗方法的有效性評估問題，《中國藥典》2010年版規范了微生物檢驗的質量標準體系，2015年版藥典開啟了與國際協調進程［5-6］。《中國藥典》2020年版引入過程控制的要求，創新性地增加了分子生物學技術，基本形成了具有中國特色的藥品微生物質量標準體系［7-8］。

隨著我國社會經濟發展和科學技術進步，藥品微生物檢測技術與質量標準也不斷更新完善。本文以2025年版《中國藥典》四部微生物相關通則和指導原則為研究對象，系統分析其制修訂原則、主要特點及發展趨勢，重點闡述微生物相關標準的創新理念及發展方向，深入探討藥品全生命周期管理及基于風險的藥品質量控制領域的最新要求，為完善《中國藥典》微生物標準體系提供理論依據和參考。

1. 微生物標準的修訂概況

1.1 檢測方法及限量標準的修訂

經國家藥典委員會對《中國藥典》2020年版相關標準的全面評估，從標準的適用性、規范性、協調性和實施性等方面開展標準制修訂和完善工作。2025年版《中國藥典》四部微生物相關標準合計26個，其中通則標準10個，指導原則16個（見表1，文末）。2025年版《中國藥典》中涉及2020年版修訂的標準12個，占總標準數的46％（12／26），新增標準7個，占比27％（7／26）。修訂和新增的標準共19個，占微生物相關標準總數的73％（19／26）。另外，2025年版《中國藥典》也對0251藥用輔料和0261制藥用水中的微生物內容進行了修訂。

1.2 微生物標準的國際協調

2025年版《中國藥典》在微生物標準制定過程中，立足中國國情的同時，積極借鑒國際經驗，穩步推進與ICH的國際協調。通過直接和部分采納ICH相關標準，2025年版《中國藥典》在微生物檢查方法上基本實現了與國際通行標準的融合。在無菌檢查法（1101）、微生物計數法（1105）、控制菌檢查法（1106）以及非無菌藥品微生物限度（1107）中，除需與ICH繼續溝通相關標準菌株互認外，其余內容已基本完成協調，在執行通行標準和保留個性要求間達到了平衡。2025年版《中國藥典》在微生物檢查方法和限度標準上的改進，不僅體現了我國在藥品標準國際化進程中的積極態度，也為全球醫藥產業的深度融合與發展，提升標準的科學性和準確性奠定了堅實基礎。

1.2.1 無菌檢查

在無菌檢查法中，2025年版《中國藥典》調整了對培養基的質控要求、完善方法適用性試驗的菌種選擇，對生物制品培養的特殊要求進行了調整。同時指出實驗室應基于質量風險管理的要求，綜合評估確定日常檢驗過程中陽性對照試驗的必要性、頻次及其他要求。

1.2.2 微生物限度檢查

在微生物計數法中，對菌液制備、培養基適用性檢查及菌數報告規則等方面進行了調整，與無菌檢查法同步補充了陽性對照試驗的要求。此外，藥典還理順和明確非無菌產品中呼吸道吸入給藥制劑、直腸給藥制劑、其他局部給藥制劑的微生物限度標準。獨立了原輔料評估內容，使微生物檢查的限度要求更加科學和準確。

1.3 藥品研發階段相關標準的完善

基于質量源于設計（QbD）的理念，現代藥品研發需系統考量微生物污染風險控制要素。隨著《中國藥典》的持續完善，微生物控制標準也對藥品處方篩選和工藝開發階段的抑菌效力檢查和水分活度控制提出了要求。

1.3.1 抑菌效力檢查

《中國藥典》2010年版首次收載抑菌效力檢查法指導原則，之后修訂名稱為抑菌效力檢查法（1121）［9-10］。2025年版《中國藥典》在原有標準上持續完善，綜合了柵欄因子理念，強調添加了抑菌劑的制劑特性，明確了培養基的適用性檢查、試驗菌種濃度評估和確認、薄膜過濾法的平行測定，以及計數結果計算方式等內容，提高了方法的實用性。

1.3.2 水分活度的應用

2025年版《中國藥典》新增非無菌藥品微生物控制中水分活度應用指導原則（9211），從微生物生長所需水分活度、非無菌藥品水分活度與微生物控制策略以及水分活度測定方法三部分，指導企業優化處方設計、控制生產過程、設置合理的藥品微生物限度標準，推動基于風險的微生物控制理念的實施［11］。

2. 基于風險的質量管理與標準體系

2.1 微生物風險評估要求

2.1.1 實驗室質量管理體系的創新

自《中國藥典》2010年版首次將藥品微生物實驗室規范指導原則（XIXQ）納入藥典標準體系以來，歷經了10年持續優化［8］。2025年版藥品微生物實驗室質量管理指導原則（9203）進一步與國際藥典和現代質量管理體系接軌，標志著我國藥品微生物實驗室質量管理進入新階段。一是通過整合ICHQ9核心要素，系統完善質量風險管理的體系和理念；二是參考ISO/IEC17205等國際標準，首次建立供應商準入評估體系，確保實驗室活動中外部提供的產品和服務的適宜性；三是基于WHO及國家藥監局對數據可靠性的要求，完善記錄與數據管理的要素，提高檢驗數據可信度。

2.1.2 藥用輔料微生物標準的升級

藥用輔料在制劑中發揮著賦形、載體傳遞及穩定劑等核心功能［12-14］，伴隨仿制藥一致性評價與關聯審評審批制度的實施，我國對藥用輔料和包材的管理已從孤立的監管體系重構為以制劑為核心的全生命周期管理體系［15-16］。在新版藥用輔料通則0251修訂版中細化了對微生物控制的規定，通過科學的評估工具與評估方法，系統識別藥用輔料中微生物風險［12,14-15］，制定科學合理的限度標準。由于藥用輔料的多樣性特征［17-19］，新標準特別強調當通用微生物檢查方法無法適用時，需根據其特性進行方法適用性確認，通過系統的研究確定科學、有效的檢測方案。

2.2 基于過程控制理念的標準體系

國家藥典委員會高度重視藥品生產過程中微生物質量控制體系的建設。以藥品生物負載監測與控制為基礎，在制藥用水、水分活度、消毒劑效力評估、滅菌法、生物指示劑等領域逐步為制藥企業和監管機構提供系統、清晰、可操作的藥品微生物過程控制相關標準

2.2.1 制藥用水微生物監測和控制

微生物污染是制藥用水系統中的重點監控內容［20］。2025年版《中國藥典》新增制藥用水微生物監測和控制指導原則（9209），系統構建了涵蓋水質監測與風險管控的技術規范。標準分析了制藥用水系統中微生物指標控制要點。從設計、建造、維護和日常管理等方面闡述制藥用水微生物污染控制策略。從取樣量、操作方法、培養基、培養時間等方面解決與制藥用水通則（0261）的協同和對接問題，并指導水系統監測方案和限度標準的制定。同時，對水的快速微生物檢測技術及其應用進行介紹，提升了制藥用水質量保證的系統性與前瞻性。

2.2.2 滅菌和消毒標準體系的完善

2025年版《中國藥典》在滅菌法（1421）中調整了“汽相滅菌”部分內容，將其修訂為“汽化滅菌法”，并引入了表面除菌的概念。由于國內外制造商在汽化滅菌技術的控制原理、工藝開發和驗證中存在較大差異，本著求同存異的原則，標準重申了汽化滅菌的定義、應用場景、監測和控制等關鍵性技術要求，完善了汽化表面除菌工藝的影響因素、工藝開發和驗證以及日常監控等要點，建議使用者評估不同應用場景的風險，可選擇基于歷史經驗的工藝參數或開展適宜的新工藝開發。

消毒劑效力評估是保障藥品生產和檢驗環境中微生物控制的關鍵步驟［7］。為配合《中國藥典》指導原則9203和9205中對消毒劑的消毒效果進行確認和定期監測的要求，本次新增藥品微生物實驗室消毒劑效力評估指導原則（9210）。標準內容涵蓋消毒劑的類型、使用濃度及作用機制、培養基適用性檢查、中和劑驗證、評估用菌株及消毒劑效力評估的具體方法和結果判斷等內容，為制藥環境、設施、設備及實驗室用消毒劑的效力評估試驗提供指導。

3. 具有中國特色的新工具和新方法

3.1 微生物鑒定溯源技術

為加強微生物鑒定與溯源技術在藥品全生命周期質量管理中的應用，自《中國藥典》2020年版正式收錄微生物分子生物學檢測標準以來，充分汲取標準實施過程中的實踐經驗，藥典對相關標準進行了系統性增修訂，現已有6個相關技術通則和指導原則陸續生效，在國際藥典體系中處于領先地位［21］。微生物鑒定指導原則（9204）補充了對難區分的近源菌種可結合其他經驗證的基因特征序列或全基因組序列進行鑒定的要求，并引入了MALDITOFMS鑒定技術，著重完善微生物溯源調查的技術路徑與實施規范。目前，國家藥典委員會正在制訂微生物MALDI-TOFMS鑒定技術指導原則，以顯著提升微生物鑒定的時效性，簡化日常菌種鑒定工作［22］。同時，2025年版《中國藥典》國際首創地配套制訂了微生物全基因組測序技術指導原則（9110），從實驗室的要求、技術指標、技術流程、影響結果的因素、方法學考察等角度規范技術實施要求，明確了全基因組測序技術在藥品生產全鏈條中對微生物精準鑒定、溯源分析及風險評估等關鍵環節的重要作用。2025年版《中國藥典》成功構建了系統化、多維度的微生物鑒定溯源技術標準體系，為微生物負載控制、非無菌藥品中不可接受微生物監控及基于風險的藥品微生物全過程控制打下了堅實的技術基礎。

3.2 不可接受微生物的監測與評估

臨床研究數據顯示，由非無菌藥品導致的院內感染事件中有82.6％的病原微生物超出《中國藥典》控制菌的檢查范圍［23］。因此，急需依據產品特性、臨床用途及生產工藝等關鍵參數，對具有潛在危害的微生物（即不可接受微生物）建立針對性的檢測和控制策略［24］。2025年版《中國藥典》新增非無菌產品不可接受微生物風險評估與控制指導原則（9212）明確了不可接受微生物的定義，解決了不可接受微生物種類不明、風險控制措施缺失等行業痛點，為制藥企業與監管機構提供了全流程、標準化、可操作的微生物風險識別與控制指南，有效推動了我國非無菌產品不可接受微生物控制理念的落實。此外，水基類產品易受到洋蔥伯克霍爾德菌（Burkholderia cepacia complex,BCC）的污染。由BCC導致的污染召回事件占全部藥品微生物污染召回的比例高達22％［25］。為此，2025年版《中國藥典》及時新增洋蔥伯克霍爾德菌群檢查法（1109），規定了非無菌制劑及其原輔料中BCC的檢測流程，技術細節包括供試液制備和增菌培養、選擇和分離培養以及結果判斷等部分。該通則是我國首個收載入藥典的不可接受微生物檢測技術，擴大了微生物檢測范疇。

3.3 微生物分析方法的系統性評價

可靠的分析方法是獲得準確檢測結果的基石。此前，國內外藥典體系中關于方法學的開發、評價和使用的相關標準主要聚焦于理化檢測技術［26］，尚未建立適用于微生物分析方法的評價體系。2025年版《中國藥典》新增藥品微生物分析方法驗證、確認及轉移指導原則（9213），明確了與微生物分析方法評價相關的術語和定義，規范了不同應用場景、樣品選擇、參數設定及數據統計要求。該標準首次介紹了適用于微生物學的新型統計工具與分析方法評價體系，用于全面指導藥品微生物分析方法的建立與使用。此外，藥典同步修訂了藥品微生物檢驗替代方法驗證指導原則（9201），為在過程控制、終產品放行中使用快速檢測技術和自動化系統提供科學指引，有力促進新型生物制藥企業質量風險管理能力的持續提升。

4. 展望

2025年版《中國藥典》的頒布標志著我國藥品標準體系建設的又一次重大跨越。此次修訂秉持＂科技引領、標準先行＂的理念，系統性構建了符合我國醫藥行業發展需求的微生物技術標準體系。2025年版《中國藥典》的微生物標準建設實現了三個重要突破：一是建立了與國際接軌的微生物檢測技術標準；二是強化了基于藥品全生命周期質量控制要求的風險評估和過程控制要求；三是率先推動了非無菌藥品不可接受微生物評估與控制理念的落實，助力先進、成熟的檢測技術在我國的落地應用。2025年版《中國藥典》微生物相關標準的修訂圓滿實現了《2025年版〈中國藥典〉編制大綱》的任務目標。

為配合2025年版《中國藥典》微生物相關標準的執行和實施，仍需在藥典委員會的統一指導下，開展全面、系統的行業培訓，強化從業人員對新技術、新要求和新理念的理解。同時，各標準牽頭單位要加強對現行標準在實施過程中相關問題的收集與跟蹤，做好標準的維護和解釋工作。還應以更開放、更長遠、更科學的視角審視新工具、新方法和新方向，持續提升微生物標準的適用性與先進性，為我國醫藥產業高質量發展構筑堅實的技術保障基礎。

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內容來源：　中國藥品標準 2025，26（1）