抗腫瘤藥物首次人體（First-in-human, FIH）臨床試驗通常入組的是對標準治療耐藥和/或難治的癌癥患者，且往往是末線的患者。對于這類患者，生存期已經很短，選擇合適的起始劑量，不僅是為了確保患者安全，也是兼顧治療的有效性。如果起始劑量過低，可能導致劑量遞增過程漫長，使過多患者暴露于無效劑量。起始劑量計算，除了臨床前終點的選擇如HNSTD（Highest Non-Severely Toxic Dose）、NOAEL（No-Observed Adverse Effect Level）之外，人體等效劑量（Human Equivalent Dose, HED）計算方法也比較重要。

ICH S9指南指出，對于大多數全身給藥的小分子藥物來說，動物劑量與人體等效劑量的種屬間換算通常應基于人體表面積標準化方法。對于小分子和生物藥物，根據體重、AUC或其它暴露參數來進行種屬間換算也是可行的。對于具有免疫激動劑特性的生物藥物，起始劑量的選擇應考慮采用最低預期生物效應水平（MABEL）。

ICH S9指南還指出，對于多數小分子，常用方法是將嚙齒類動物的STD 10（10%的動物出現嚴重毒性反應劑量）的1/10作為起始劑量。如果非嚙齒類動物是最合適種屬，則認為HNSTD（最高非嚴重毒性劑量）的1/6是合適的起始劑量。HNSTD定義為不會致死、導致危及生命的毒性或不可逆結果的最高劑量水平。當然，HNSTD算法不僅適用于小分子，在考慮了生物藥物（包括 ADC）在動物和人體內結合親和力以及藥理學性質差異后，HNSTD可能適合用于確定生物藥物的起始劑量（例如，當藥物不是免疫激動劑時）。

先聊幾句免疫激活藥物，對于這類產品，來自動物毒理研究的結果可能無法完全捕捉到臨床上免疫相關不良事件，從而低估人體中的毒性。尤其是動物與人體之間在受體表達模式和/或結合親和力的差異，以及可能的補體介導細胞毒性（CDC）或抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）等效應功能差異，導致在人體中出現非預期的嚴重的安全性問題。因此，對于具有激動特性的生物制劑，起始劑量通常基于MABEL計算。體外研究數據（例如靶點結合親和力、體外細胞毒性或細胞因子釋放試驗）和體內研究數據（例如使用臨床前相關模型的腫瘤生長抑制研究）用于確定MABEL。需要強調的是，MABEL的確定沒有通用方法，例如，對于免疫激活抗體（如PD-1/PD-L1抑制劑），20%-80%受體占有率（Receptor Occupancy, RO）相對應的起始劑量即可接受。然而，受體占有率方法并不適用于激活T細胞的CD3雙特異性抗體。對于這類產品，采用最敏感體外活性試驗中最大效應的50%濃度相對應的劑量作為FIH起始劑量是可以接受的。

言歸正傳，還是回到HNSTD或NOAEL等來自動物的毒理終點如何轉換為HED。

2005年，美國FDA頒布的《Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers》中提到基于體表面積（BSA）的劑量換算公式。其中EXP為異速縮放因子，FDA建議這一數值為0.67。比如，非人靈長類通常是生物藥物非臨床安全性評價的常用相關動物種屬，按照重2kg，人體體重60kg計算，代入上述公式可以得出人體劑量是猴的0.32倍。

對于小分子藥物，0.67的縮放因子或許還算是合適的，但對于生物制品，0.67則太過保守，0.8到0.9的縮放因子似乎更為合理。許多文獻指出，0.79到0.96的指數范圍更適合用于生物制品。較高的縮放因子與FDA指南一致，按照FDA指導原則，對于靜脈給藥的分子量超過100KDa的生物藥物，可以不采用BSA進行HED計算，可以直接基于體重換算。簡言之，對于這類產品，猴HNSTD如果是1mg/kg，對應的人體HED也是1mg/kg，即EXP是1。這種做法對于那些主要通過蛋白酶降解來清除的生物制品是合理的，而不是像小分子藥物那樣通過氧化代謝、腎臟清除和/或膜轉運蛋白來清除。

補充一點，在某些情況下，很多企業仍然會使用0.67作為縮放因子推導HED，甚至視為一種默認做法，涉及到首次患者用藥，選擇稍微保守的做法雖不一定科學，但也可以理解，尤其是對于通過非血管途徑（例如皮下注射）給藥的生物制品。

此外，HED的換算因子還應使用與毒性研究相關的猴體重進行計算，并考慮目標患者群體的平均體重，而不是簡單地采用猴和人體的標準體重。比如猴采用2kg，人采用60kg。下圖展示了異速縮放因子和猴體重對HED計算的影響。該圖表明，使用更合適的縮放因子對生物制品的HED計算是一個主要的決定因素。

上圖展示了異速縮放因子和猴體重對HED計算的影響。圖中，異速縮放因子在x軸（分別為0.67、0.75、0.81和0.9），猴體重則用不同顏色表示。這些參數的影響以比值的形式在y軸上體現，即使用替代參數計算的HED與使用標準參數計算的HED的比值（標準參數為：縮放因子0.67，猴子體重2kg，患者體重60kg）。比值為2.5表示使用替代參數計算的HED比使用標準參數計算的HED高出150%。圖中用箭頭標出了使用標準參數進行模擬的結果，對應的比值為1。該模擬假設患者的體重為60kg，這也是FDA指南中使用的體重。需要注意的是，患者體重也會影響HED的計算，盡管其影響小于縮放因子和猴體重的影響。

FDA指南建議，藥物劑量受局部毒性反應限制的其他給藥途徑（例如局部用藥、鼻腔內、皮下、肌肉內給藥），應以給藥部位的濃度（例如mg/使用面積）或使用部位的藥物總量（mg）來換算。然而，這種方法可能會導致HED過低，尤其是對于在毒理研究中未顯示出注射部位反應或反應很小的生物制品。因此，對于這類生物制品，使用相關參數（例如縮放因子為0.81，猴體重為5kg）的BSA縮放方法，并結合吸收速率和生物利用度的情況，可能是計算HED起始劑量的合理方法。當然，對于某些給至解剖腔室但隨后很少分布至腔室外的藥物。例如鞘內、膀胱內、眼內或胸膜內給藥。還是建議按照腔室體積和藥物的濃度換算。

所以，抗腫瘤生物藥的HED計算，與小分子藥物還是有些區別的，生物藥物特異性相對較好，大部分的毒理作用與藥理作用放大相關，可以根據情況，適當提高EXP。對于分子量超過100KDa，且靜脈途徑給藥的生物藥物，甚至可以考慮EXP設為1。另外，不一定采用標準的動物和人體體重進行HED計算，最好考慮下非臨床安評研究實際使用的動物體重和未來臨床目標適應癥預期的患者體重，基于實際情況進行種屬間換算。局部給藥則視情況，采用BSA縮放法或者按照腔室體積和藥物濃度換算。最后提醒下，HED不等于臨床起始劑量，還要考慮合理設置安全系數。

引自:

2021, Considerations on the Calculation of the Human Equivalent Dose from Toxicology Studies for Biologic Anticancer Agents

https://www.fda.gov/media/72309/download

ICH S9及ICH S9 Q&A