• 第一種模式是試驗設計雷同，套用已有的套路，進行小修小補；

• 第二種模式是同一機制，創新設計；

• 第三種模式是新靶點認識，國際同步創新。

近日，在央視的鏡頭下，上海市胸科醫院的陸舜教授再度成為了焦點人物。他的研究成果不僅登上了《新英格蘭醫學雜志》，更在美國美國臨床腫瘤學會（ASCO）主席論壇的演講中，引起了數千名專家和學者的共鳴。他們集體起立，以掌聲向這位中國學者致敬。陸舜教授的臨床研究和創新，正一步步將“讓肺癌變成慢性病”的愿景變為現實。在去年研發客臨床年會暨ChinaTrials16上，他也帶來了肺癌領域的全新研究和當下國內創新研發的思考。

在2020年至2022年間，陸舜引領了不少重要的肺癌新藥3期臨床試驗。目前，他和團隊開展了22項肺癌適應癥的臨床試驗，13項是國家1.1類新藥的研究，9項是跨國公司在中國開展的MRCT。

從一名臨床大夫的視角來看，陸舜認為，中國肺癌的形勢依然嚴峻。根據國家癌癥中心發布的數據，2023年中國肺癌的新發病例約為82.8萬，占全部新發癌癥病例比例約為30%，占所有癌癥死亡的37.4%。陸舜表示：“肺癌的高發病率和高死亡率，迫使我們不得不加快新藥研發的步伐。”

肺癌治療臨床研究速度加快

回到國內肺癌藥物研發現狀，陸舜說取得的進展有目共睹，尤其是疫情之前，美國在肺癌治療領域擁有7個靶點的靶向藥物，而我國僅有EGFR、ALK、ROS1這3個靶點。不過，自疫情以來，中國在肺癌治療領域的靶向藥研發上取得了進展，與美國的差距已縮小至僅0.5個靶點，且這0.5個靶點的新藥已提交NDA。

來源|陸舜教授PPT

為了進一步推動鼓勵創新，國家藥監局將創新藥臨床試驗審評審批時限由60個工作日縮短至30個工作日，并在北京和上海各10家機構進行了試點，首批優化了創新臨床機構。

而陸舜所在的上海市胸科醫院，成為首批新藥臨床試驗默示許可時限縮短試點機構之一。“這項政策使得我們能更快地進入臨床試驗階段，為患者提供更早參加試驗的機會。”

此外，上海申康啟動了腫瘤數據庫，上海市胸科醫院還牽頭上海市八家醫院，共同承擔“促進市級醫院臨床技能與臨床創新三年行動計劃”，建設上海市肺癌數據庫與生物樣本全息庫一體化平臺。該平臺不僅支持治療過程中數據質控、匯交、統計和分析，還整合臨床資料數據與基礎研究的多組學數據，包括基因組學、腸道宏基因組學、代謝組學和免疫組學等。利用豐富的組學數據，他們開展了一系列基礎和轉化研究，為臨床研究提供了基本保障。特別是對于罕見突變的研究，必須依靠數據庫來尋找相關患者。該數據庫最近已上線并可商業化運營，這得益于國家的政策鼓勵，為肺癌等腫瘤疾病的研究提供了數據資源。

試驗設計的三種模式與創新實踐

陸舜將中國的臨床試驗設計分為三種模式。

第一種模式是試驗設計雷同，套用已有的套路，進行小修小補。例如，他曾負責了中國第一個、全球第二個三代EGFR抑制劑的臨床試驗，這個試驗方案參考了奧希替尼的設計思路。然而，他并不滿足于簡單的模仿，而是在此基礎上進行了優化。

以阿美替尼的1/2期、開放、多中心研究為例。試驗是為了評估每日一次口服該藥對既往接受過表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療后疾病進展的局部晚期或轉移性NSCLC患者的安全性、耐受性、藥代動力學和有效性。為了準確評估選定劑量，試驗分為1期遞增和擴展階段，以確定安全劑量范圍并評估藥代動力學特性，隨后在2期延伸階段進一步確認在T790M突變患者中的療效，為阿美替尼的臨床應用提供了科學依據。

阿美替尼的2期試驗結果顯示，患者中位PFS為12.3個月，中位DOR為12.4個月。腦轉移患者中位mPFS為10.8個月，中位mDOR為11.3個月。這些數據表明，阿美替尼在EGFR-TKI耐藥患者中具有一定療效。此外，阿美替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC的3期臨床研究中，阿美替尼組的中位無進展生存期（mPFS）達到了19.3個月，相較于吉非替尼組的9.9個月，具有顯著的生存獲益。

來源|陸舜教授的PPT

“EGFR突變在非小細胞肺癌患者中占比高達1/3，每年新增病患約23.4萬人，治療需求巨大。針對中國肺癌患者高頻驅動的EGFR基因突變，研究人員要不斷優化靶向治療方案的研究與成果。中國領銜了全球第二的肺癌第三代EGFR靶向藥臨床研究，并獲批上市，提高了患者的長期生存率，從化療時代的10個月提升至50個月。這一方案受到了國際同行的認可，解決了用藥的可及性問題。”陸舜說。

第二種模式是同一機制，創新設計。陸舜展示了全球首創的肺癌免疫治療新模式，特別是針對晚期肺癌患者中EGFR-TKI耐藥人群的治療方案。

例如，Orient-31是一項全球前瞻性的3期臨床試驗，以評估信迪利單抗聯合不同治療方案對EGFR-TKI耐藥的非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效，有利于免疫檢查點抑制劑的使用。

結果顯示，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗及化療可以延長PFS達7.2個月，并顯著降低疾病進展風險達49%。陸舜說：“這一結果為EGFR-TKI治療失敗的NSCLC患者提供了新的治療選擇。”

陸舜還介紹了其團隊在圍術期免疫治療領域以及新靶點探索方面的創新研究成果。例如，NEOTORCH研究揭示了特瑞普利單抗聯合化療在可切除肺癌患者中的療效。這項研究標志著國產PD-1抑制劑在圍手術期應用的首個適應癥探索取得了重要突破，走在了國際前沿。

來源|陸舜教授的PPT

第三種模式是新靶點認識，國際同步創新。他展示了MET基因變異導致c-MET蛋白無法正常降解、過度激活或過度表達，使MET通路異常激活的多種形式。這些變異形式在NSCLC的治療中成為了新靶點，而國內外靶向治療也相繼獲批。“理解這些新靶點對開發創新療法和實現國際同步創新具有重要意義。”

他回顧了2012年賽沃替尼在晚期實體瘤患者中的1期臨床研究啟動。這項研究首次在澳大利亞開展，匯集了來自多個劑量遞增和擴展隊列的數據。研究結果顯示，賽沃替尼作為強效和選擇性MET抑制劑，具有良好的安全性和耐受性。隨后，賽沃替尼針對治療靶點與適用人群進行了廣泛的研究。

來源|陸舜教授的PPT

目前，賽沃替尼和谷美替尼在2021年和2023年發表在重要醫學期刊上，并在2023年的世界肺癌大會（WCLC）和2021年的美國癌癥研究協會年會（AACR）上進行了報告。谷美替尼和賽沃替尼在中國已獲批，并在亞洲患者中顯示出較高的有效性和安全性。

對于未來的試驗設計，陸舜表示，他不會完全抄襲國際上的方案，而是會結合中國患者的實際需求，進行創新和調整。“我們的試驗設計是基于對中國患者的了解。我們相信，只有結合實際情況進行創新，才能取得更好的治療效果。”

對科學深入理解與藥物研發策略

陸舜特別強調了科學研究的重要性。他說，對科學的深入理解遠比鉆空子要重要得多。以K藥（Keytruda）為例，其成功并非來自3期臨床試驗，而是源于對1期臨床試驗數據的科學判斷。“在藥物研發過程中，對科學原理的深入理解和精準把握至關重要。我們不能僅僅依靠模仿和套用，而要有自己的思考和判斷。”

在談到藥物研發科學的理解時，他認為，他們很少見到藥物在劑量爬坡階段就同時進行擴展的情況。例如，第一代TKI在開展研究時，羅氏和阿斯利康采取了不同的戰略。羅氏對于Tarceva（厄洛替尼）采用了經典的化療藥物開發策略，而阿斯利康的吉非替尼則提出了靶向治療中的所謂“最佳生物劑量”概念。這一經歷讓陸舜認識到在靶向治療中，生物有效劑量的重要性。

在阿美替尼的研發過程中，陸舜及其團隊也遇到了類似的挑戰。在進行奧希替尼與阿美替尼頭對頭臨床試驗時，他們采取了劑量爬坡與擴展同時進行的策略。然而，擴展組的結果卻大出所料。55毫克的緩解率竟高于110毫克，而PFS則旗鼓相當。最終，他們決定選擇110毫克作為阿美替尼的推薦劑量，并得到了與國家藥監局當初同意的單臂審評結果相一致的數據。

陸舜認為，找到靶點并開發相應適應癥是藥物研發的關鍵。對于罕見靶點，可以通過單臂審評來獲得批準。在中國肺癌的9個靶點領域，上海市胸科醫院都有適應癥開發的經驗，其中部分已經獲批上市，極大地解決了中國病人的藥物可及性問題。

“1234”原則

最后，陸舜教授總結了中國創新藥發展的“1234”原則：一是始終以患者為中心，關注患者的需求和利益；二是堅持兩個創新，即中國創新和國際創新，既要立足本土，又要放眼世界；三是追求三個價值，即科學價值、臨床價值和商業價值的統一，實現三者的協調發展；四是依托四項科學，即基礎科學、轉化科學、臨床科學和監管科學的綜合支撐，為創新藥的發展提供堅實的科學基礎。

陸舜表示，未來他們將繼續致力于肺癌領域的創新研究。同時，也將積極與全球頂尖的科研機構和制藥企業合作。陸舜特別回憶了在與阿斯利康全球首席醫療官的交流中，他提出了晚期肺癌關鍵臨床研究的問題，并得到對方的積極回應。此外，他還參與了強生制藥肺癌藥的臨床研究，作為國際多中心臨床試驗的指導委員會委員，提出中國研究者的見解。

在談到審評時間和效率時，他表示，以特瑞普利單抗的圍手術適應癥審批為例，從遞交IND申請到獲得批準，整個過程僅用了8個月。這充分證明了中國藥監部門的高效和專業。陸舜說：“中國藥監部門不僅嚴格把關，而且審批速度也很快。這對于我們新藥研發來說是非常重要的支持。”

最后，陸舜希望中國的藥企能夠堅持創新，不斷推出更多優秀的創新藥物。“我相信，未來我們會看到更多中國創新藥物的問世。”