Type  C會議：

Q1：企業擬定capivasertib原料藥的粒度為XX，基于模型數據和科學數據，請問FDA是否同意？

答：目前FDA無法根據有限的信息給到建議。會議資料不包括有關生產工藝描述、開發和控制策略的足夠詳細信息。

FDA建議在NDA時提供以下信息：

提供更多批次數據用于支持擬定原料藥粒度分布標準

選定的原料藥生產工藝更多的信息

證明在生產過程中沒有觀察到原料藥晶型的變化。

最終的生產控制策略的充分性判斷將在NDA時給到最終結論。

FDA承認，企業根據PBPK建模和科學理由提出了原料藥粒度標準。在達成一致意見前，請收集更多XX數據。由于會議資料中不包括模型信息和數據，我們無法評論模型的適當性。

為了支持擬定的PBPK模型，我們建議提供一份完整的PBPK報告以及建模摘要，該摘要在分步過程中提供了建模策略的概述和建模過程的細節。

為了清楚的信息，最好包含流程圖、決策樹、演示或其他類似表示。PBPK模型開發和驗證報告可以作為補充申請提交給IND進行審評。

如果您選擇將其作為IND補充申請提交，請在補充申請的說明信中附上一份聲明，即企業反饋請求和通知FDA，以便在提交后3個月內及時審評和反饋。

「解讀」在PNDA之前溝通質量標準項目問題，比如原料藥的粒度，說明粒度可能會是原料藥的關鍵質量屬性。但于遞交的研究數據有限，企業使用了PBPK模型來擬定原料藥粒度限度。

PBPK模型，‌即生理藥代動力學模型（‌Physiologically Based Pharmacokinetic Model）‌，‌是一種基于生理學、‌生物化學和解剖學知識的藥物動力學模型，使用此模型可以加速藥物開發的速度。FDA建議提供更全面的模型數據和信息。由于藥物還處于研發階段，企業可以通過補充申請的方式遞交更多的數據來與FDA討論原料藥粒度范圍。

Q2：如會議資料信息所述，capivasertib包衣片劑的溶出不會受到處方或生產工藝參數變化的顯著影響，并且體內性能已被證明不會受到溶出的顯著影響（參考膠囊數據）。企業已經開發出一種溶出方法（包括900毫升pH1.2介質，標準溶出60rpm的USP 2設備），目前該方法用于臨床放行和穩定性研究。后面更多信息被省略。

請問是否同意企業擬定的溶出方法用于后商業化產品的放行和穩定性測試？

請問是否同意會議資料數據是否可以支持該溶出方法作為商業化QC方法？‍‍‍

答：根據會議資料提交的有限信息確定這兩個問題還為時過早。建議企業提供在NDA的資料中提供以下信息：

原料藥在生理pH范圍內的溶解度概況（pH1.2至6.8）。

擬定制劑在pH值1.2、4.5和6.8時的溶出曲線情況。

顯示XX兩者之間關系的數據

溶出方法的完整開發和驗證數據

NDA期間補充遞交關鍵臨床批次/擬商業化批次的溶出數據用于擬定的溶出方法。針對溶出方法的意見最終會在NDA審評時給到。此外，請注意，NDA時生物豁免和處方/生產變更的體外橋接研究應通過溶出曲線比較和相似性測試來支持。

「解讀」企業直接提出當前的溶出方法用于將來的商業QC方法，雖然沒有充分的數據，這也許是一個策略性問題。

FDA給到了5點建議，包括原料藥的溶解度，三種常用pH值的溶出曲線情況，溶出方法開發的全部數據及驗證數據，關鍵臨床批次和擬商業化批次之間的溶出相似情況。并且提到當發生處方工藝或產地變更時，需要有溶出曲線之間的對比情況。

企業提的這種問題非常好，當自身不能完全確定當下的溶出方法開發所需要的關鍵數據，何不向FDA學習一下，把自身不足的地方暴露出來，讓FDA給你提建議。

Q3：基于Capivasertib制劑產品的良好穩定性和耐用性能，企業計劃實施符合XX的控制策略，該建議包括產品放行測試使用NIR光譜進行含量和鑒定測試。

請問FDA是否同意以上提議？

答：根據企業提供的會議資料，FDA不同意企業提出的質量控制策略。企業關于使用NIR光譜進行檢測和鑒定測試的建議似乎是合理的。在我們審評NDA中提交的完整CMC數據后，將做出最終決定，其中應包括NIR方法開發、驗證和其他支持數據。

根據會議中的有限信息，在放行/穩定性質量標準中刪除微生物測試的提議還為時過早。以下是建議企業在NDA補充遞交的信息，以證明可以免除對產品放行和穩定性的微生物測試理由：

確定并證明生產過程中可能影響原料藥微生物負荷的關鍵控制點。定義包衣溶液的最大存放時間。

描述您確定的關鍵控制點的微生物監測和接受標準。應根據21 CFR 211.188在批次記錄中記錄是否符合為每個關鍵控制點確定的接受標準。

描述在關鍵控制點不符合微生物接受標準時采取的活動。

同時還需要提供如下信息：

對制劑代表性批次或穩定性批次進行的微生物極限測試結果。應驗證測試方法的適用性（如果使用附錄方法）或驗證。

根據ICH Q1A第2.2.6節提供的時間表，穩定性批次的微生物極限測試結果。 

「解讀」企業非常大膽地提出使近紅處（NIR）對藥品進行含量和鑒別的測試。使用先進技術用于新藥的質量控制需要小心，常常先進技術還沒有得到廣泛的使用，尤其是用于關鍵質量屬性的檢測。但用于鑒別是比較容易得到認可的。  

制劑微生物檢測是常見的，要想免除這個檢項，需要有比較多的理由來證明其風險得到控制，比如微生物負荷的關鍵控制點的評估，如果出現超標情況下的活動，多批次和穩定性批次的檢測結果。通常在NDA時很難得到同意微生物檢項免除，可以采用商業化批次積累到一定程度后，再與監管機構溝通跳檢的控制策略。

PNDA會議：

Q1: 在NDA中，企業將遞交出示XX一個HDPE瓶對于初始產品上市，申請人打算使用HDPE瓶XX。

因此，包括ICH穩定性在內的必要支持數據將在NDA中提供，以支持擬定的效期。PIL/包裝設計也會在NDA時遞時用于支持包裝。

請問FDA是否同意？

答：是的，在計劃的NDA中提交穩定性數據以支持上市后批次的制劑包裝系統批準后似乎是合理的。穩定性數據應包括長期12個月數據，加速6個月數據，包括兩個規格制劑在HDPE瓶包裝中。

「解讀」由于在前面的Type- C會議中，企業基本將CMC的技術問題與FDA溝通完成，因此在PNDA時，CMC僅問了一個問題，關于商業化產品的包裝。使用穩定性數據支持即可上市包裝即可，沒有特別的地方。

審評小結

在當前的生產過程中，capivasertib原料藥的工藝雜質有很好的控制，其在各種穩定條件下也是穩定的。該藥的載藥量為XX，其含有的輔料皆為美國藥典收載，且水平符合要求。原料藥批次數據表明生產工藝控制良好，含量均勻性風險低。生產過程似乎沒有導致藥物降解。最大的余留風險是影響體外釋放的任何可能因素。在NDA審評過程中，原料藥粒度接受標準被要求修訂三種粒度限度。FDA最為關鍵的要求是與申請人就溶出方法達成一致。然而，生物等效性審評小組認為，NDA擬定的溶出方法和接受標準在臨床上不相關，但足以作為QC方法。

企業參考ICH Q6A建立質量標準，同時參考了加速穩定性和長期穩定性數據，以及多批次放行數據。FDA要求企業在放行標準中增加降解產物的測試。

原料藥控制策略

原料藥控制策略提供了工藝參數和分析控制的概述，以確保始終如一地滿足制劑中capivasertib所有關鍵質量屬性。

分析和工藝控制的聯合實施確保了capivasertib的所有關鍵質量屬性在生產過程中始終得到滿足。下表（原文省略）總結了單個控制措施對capivasertib單個CQA的影響?？刂撇呗园ㄒ恍┓枪に囂囟刂疲ㄈ鏕MP）、工藝控制（如參數控制）和分析控制（如IPC和質量標準測試）。

「解讀」

從小結來看，FDA對企業擬定的生產工藝和質量控制策略總體是同意的，部分要求增加，比如制劑中降解產物的控制，比如溶出方法的修訂。這兩項都是制劑控制策略的建議，相當于嚴格要求。

FDA對企業的原料藥控制策略，沒有提出異議，說明企業擬定的起始物料得到了FDA的同意，沒有更多的建議。起始物料研究和質量標準制定符合Q11的六大原則，原料藥的控制策略提到了3個主要方面，非工藝控制的GMP控制，工藝方面的參數控制，以及IPC和質量標準方面的控制。這3個方面涵蓋了原料藥的所有要求。另外的就是一些質量風險評估，包括基毒雜質，元素雜質等要求。