本文介紹了仿制藥注冊技術要求的國際協調情況及重大改進。各國生物等效性指導原則存在差異，為了促進仿制藥國際互認，各國監管機構通過國際協調組織平臺推進技術互認，在空腹及餐后生物等效性試驗方面取得了重大進展，將在保證高質量的前提下，進一步降低仿制藥研發成本。自我國國家藥品監督管理局加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）以來，國家藥品監督管理局藥品審評中心積極參與了仿制藥注冊技術標準的協調工作，隨著我國仿制藥技術要求與國際接軌，我國仿制藥質量標準體系在ICH相關指導原則指導下，得到較大的發展。

仿制藥在各國的定義雖略有不同，但是要求仿制藥與原研藥質量和療效一致的原則在各監管機構是一致的。對于口服給藥途徑的藥物，生物等效性數據是說明仿制藥與原研藥質量和療效一致性的重要證據。然而，不同國家及區域的技術指南，對生物等效性研究的要求差異較大，導致仿制藥企業在不同國家及區域申報上市時，需要準備不同的資料。國家及區域間對生物等效性研究要求的差異，增加了仿制藥上市成本，甚至可能影響某些仿制藥的可及性。自2010年起，藥品企業、監管機構及國際合作組織開始呼吁并組織仿制藥注冊要求的國際協調工作，取得了重要成果，推進了仿制藥的國際化進程。本文綜述了近十年仿制藥生物等效性國際協調進展，以期幫助讀者更好地理解即將在國內落地實施的生物等效性指導原則的相關背景。

1、 國際協調組織/項目

國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）旨在協調不同國家及區域間有關藥品質量、安全性、有效性的技術要求。2017年，國家藥品監督管理局（NMPA）正式加入ICH，并連續3次當選管委會成員。ICH發布的與仿制藥生物等效性試驗相關的指導原則有《M9：基于生物藥劑學分類系統的生物等效性豁免》《M10：生物分析方法驗證及樣品分析》《M13A：口服固體速釋制劑生物等效性》等。其中，M9和M10已在國內落地實施。于2019年4月，ICH成立非正式仿制藥討論組（IGDG），對仿制藥技術標準相關議題進行討論孵化。于2019年11月，新加坡會議同意IGDG推薦的“口服固體速釋制劑生物等效性”作為首個仿制藥議題開展國際協調，即M13，并組建核心工作組（EWG），國家藥品監督管理局作為成員參與協調，并發揮了重要作用。M13分為3個部分：M13A（口服固體速釋制劑的生物等效性）、M13B（基于規格的生物等效性豁免）、M13C（數據分析以及對窄治療窗藥物、高變異藥物和復雜仿制藥的生物等效性評價）。于2022年12月，M13A完成初稿并公開征求意見；于2024年7月，ICH公布了M13A的終稿；同年9月，國家藥品監督管理局藥品審評中心網站發布了M13A中文翻譯稿（征求意見）。M13A即將在各國家區域落地實施，將對仿制藥研發、可及性、國際化等產生深遠的影響。

全球生物等效性協調倡議（GBHI）由歐洲藥物科學聯合會發起，與美國制藥科學家協會共同舉辦，為監管機構及來自業界和學術界的科學家提供平臺，進行公開交流，提出科學合理建議，以支持生物等效性研究的國際協調。至今，共召開6屆會議，討論議題包括基于生物藥劑學分類系統（BCS）的生物等效性豁免適用性、口服速釋制劑空腹及餐后條件下生物等效性試驗、不同規格間生物等效性豁免、高變異藥物的評價方法、窄治療窗藥物的評價方法、局部給藥產品生物等效性研究等。

國際仿制藥監管項目（IGDRP）于2012年正式啟動，旨在促進仿制藥監管協調，項目成員有美國、歐盟、中國、日本、世界衛生組織等。2018年，IGDRP與藥學監管論壇（IPRF）聯合成立國際藥學監管項目（IPRP）。仿制藥生物等效性工作組（BEWGG）調研成員執行的生物等性研究要求和標準的差異，并將調研結果分享給ICH M13 EWG，為協調提供支持，包括不同區域試驗設計、統計分析、評價標準要求等方面。

2、 各區域指導原則情況概述

2013年，DAVIT等比較了各監管機構的生物等效性指導原則，包括美國、加拿大、歐盟、中國、日本、韓國、新加坡、澳大利亞等，詳細比較了仿制藥和參比制劑定義、試驗設計、藥代動力學參數計算及等效標準、高變異藥物、窄治療指數藥物等方面的內容，結果表明，各監管機構指導原則存在諸多差異。隨后的時間，為了促進仿制藥國際互認，惠及全世界人民，各監管機構通過國際協調組織的平臺進行溝通交流，分別做出努力。近年來，中國、美國、日本及ICH的生物等效性指導原則均有更新，本文匯總了最新指導原則情況，見表1。

我國于2016年發布了《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》，替代2005年發布的《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》，隨后發布一系列指導原則進一步完善仿制藥生物等效性技術指導體系，更好地服務于仿制藥一致性評價。美國在2013年發布的《ANDA申報的藥代動力學參數為終點的生物等效性指導原則》基礎上，修訂發布了2021年版本，對試驗設計、高變異藥物、窄治療指數藥物等方面做了補充。日本于2020年發布了一系列生物等效性指導原則替代2012年的指南。在餐后試驗、接收境外人群生物等效性研究數據、參比制劑選擇等方面做了修訂。雖然各監管機構更新完善了指導原則，但是在試驗設計等細節方面，仍然存在差異。為協調一致，ICH于2022年12月發布《M13A：口服固體速釋制劑生物等效性（征求意見）》，經公開征求意見和建議及各方協調后，于2024年正式發布并開始落地實施，后續相關指導原則將逐步發布。

3、 協調進展

經過各個監管機構及企業的合作協調，ICH根據重要性及可行性2個維度進行評估，選擇先從口服固體速釋制劑的生物等效性指導原則（M13）開始協調，目前該指導原則已取得重要進展，其中，M13A將在國內落地實施。M13A解決了多個區域間存在差異的問題，特別是空腹及餐后試驗的要求和多規格申報豁免試驗的問題。

3.1 空腹及餐后試驗

2015年，GBHI第1次會議，重點討論了不同監管機構對仿制藥生物等效性研究的飲食條件要求存在較大差異的議題。美國食品藥品監督管理局（FDA）要求口服固體速釋制劑和緩釋制劑均需開展空腹和餐后條件下的生物等效性試驗，除非說明書中要求僅空腹服用的藥物，可不開展餐后研究。我國和FDA的要求一致，一般需要開展空腹和餐后試驗。歐洲藥品管理局（EMA）認為空腹生物等效性試驗能夠敏感地區分制劑之間的差別，所以一般口服固體速釋制劑僅需開展空腹條件下的生物等效性試驗，除了說明書要求僅餐后服用的藥物，該情況僅需開展餐后試驗，但是具有特殊制劑特征的藥物需要開展空腹及餐后試驗。除了EMA，其他的監管機構如日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）、加拿大衛生部、世界衛生組織等，均和EMA類似，要求普通口服固體速釋制劑僅需開展空腹生物等效性試驗。其中，日本PMDA要求低生物利用度的藥物和有嚴重藥物不良反應風險的藥物，需要開展空腹及餐后試驗。各監管機構一般均要求緩釋制劑開展空腹及餐后試驗，在速釋制劑是否開展餐后試驗方面存在的分歧較大。如果要協調上述的差異，需要更多的數據及科學論證。

經過4年的論證，2019年GBHI第4次會議，將重點放在了口服固體速釋制劑為什么需要開展餐后試驗這個核心問題上。FDA認為食物對不同制劑的生物利用度的影響是不同的，并且較難通過空腹試驗預測餐后的情況。會議認為口服固體速釋制劑空腹條件得到生物等效的結果，而餐后試驗失敗的原因是輔料和崩解等因素造成的，如果產品含有的輔料影響進餐情況下藥物的崩解，應該要求該仿制藥開展餐后生物等效性研究。一般情況下，空腹試驗最敏感，能夠區分不同制劑在體內行為的差異。基于上述空腹試驗不能預測餐后試驗的討論，科學家們提出需要找出在什么情況下會發生餐后試驗和空腹試驗結果不一致。工業界匯總分析了FDA在5年間批準的204個藥品，其中92%的產品空腹試驗可以較好地預測餐后試驗，即空腹試驗和餐后試驗結果一致，17個藥品在空腹試驗生物等效的情況下，餐后試驗失敗，進一步分析17個失敗產品，發現其中5個藥品的溶解度較差。接下來，FDA做了大量的研究，FDA的調查研究顯示，BCS Ⅳ類的產品，餐后試驗能夠更為敏感地區分制劑的差異，BCS Ⅰ和Ⅲ類產品，一般不會受到食物的影響。FDA的調查結果與工業界的結論一致，在此基礎上，討論的重點轉到了影響餐后生物等效性的制劑因素和輔料特征上。上述研究為后續的國際協調提供了科學依據。

2020年，ICH成立M13專家工作組，開始在成員間協調口服固體速釋制劑生物等效性研究的技術要求，協調中發現除了仿制藥生物等效性指導原則，一些監管機構為了更好地指導企業研發，發布了針對單個藥物的生物等效性指導原則。JOSEPH等做了調查，比較了FDA與EMA個藥指南的差異。截至2022年12月，FDA共發布1 051項個藥指南（PSGs），EMA發布了63項個藥指南。其中，FDA有86.6%的產品要求開展空腹和餐后試驗，10.4%要求開展一項空腹或餐后試驗，另有3%沒有關于飲食攝入的具體建議；而EMA僅有15.9%的產品要求開展空腹和餐后試驗，84.1%要求開展一項空腹或餐后試驗。個藥指南的差異，更加具體地說明了不同監管機構對仿制藥注冊要求存在較大差別。為了推進國際協調一致，ICH M13工作組提出了“基于風險”的方法，來區分對仿制藥的要求。這里的“風險”與“安全性風險”的概念不同，是指生物等效性試驗失敗的風險。經過協調，2022年12月，ICH發布《M13A：口服固體速釋制劑生物等效性（征求意見稿）》，對于低風險的藥物，僅要求開展一項空腹或餐后試驗，而對于高風險的藥物需開展空腹和餐后2項試驗，例如一些含有低溶解度原料藥的產品。因為對于高風險的藥物，食物的影響可能會導致受試制劑和參比制劑不等效。于2024年7月，ICH發布《M13A：口服固體速釋制劑生物等效性》正式稿，其中對“高風險”做了定義。

ICH發布M13A后，FDA于9月13日發布PSGs的修訂清單，包括826個品種，調整餐后試驗要求，以遵循ICH指導原則的要求。

3.2 規格豁免

不同監管機構對規格豁免的要求存在差異，如線性判斷的標準、體外溶出曲線要求、處方成比例相似的定義均存在不同。經協調，ICH M13A中要求，對于申報的受試制劑有多個規格的情況，生物等效性研究使用的規格取決于藥代動力學的劑量比例關系和原料藥的溶解度高低。企業應參考參比制劑已獲批的說明書確定藥代動力學與劑量成比例，如果參比制劑說明書缺乏相關信息，企業應考慮所有可獲得的數據來源。體外溶出曲線及處方相似性要求將在M13B中詳細闡述，M13B正在協調過程中，現處于第1階段。

4、 討  論

仿制藥在醫療實踐的應用中占有很大的比重，即使是發達國家，仿制藥也仍然是醫藥市場的重要組成部分，承擔著降低用藥成本、提高用藥可及性等重要作用。為消除仿制藥國際注冊的壁壘，各個國際組織通過不斷協調努力減少這些差異，目前ICH等已在空腹及餐后生物等效性試驗、規格豁免等仿制藥技術協調方面取得了重大進展。雖然仍存在部分國家或區域法律層面的要求，無法從技術層面進行協調，如美國及歐盟對參比制劑均要求是本國或本區域已經批準上市的藥物，但是ICH M13A仍然努力通過協調，盡可能嘗試減少研發成本，如提出了多個參比制劑與一個受試制劑組的臨床試驗設計和統計方法，以減少試驗個數及受試者例數。我國是仿制藥大國，僅2023年一年受理仿制藥上市申請就有3 854件，是同年新藥上市申請受理量的約15倍多，國家藥品監督管理局藥品審評中心已開展ICH M13A相關中文翻譯稿征求意見工作，隨著ICH M13A后續在我國的落地實施，相關仿制藥技術要求的協調成果也將很好地惠及我國仿制藥企業。

口服固體速釋制劑生物等效性的技術協調取得成果后，各個國際組織還在不斷擴大協調范圍，逐步開展復雜制劑仿制藥的技術協調工作，如局部給藥局部起效的皮膚制劑等。在M13A協調過程中，工業界、學者、監管機構等的研究調查和匯總分析等為各方最終達成一致提供了有力的數據支撐，而復雜制劑仿制藥的問題更復雜，國際協調難度更大，需要工業界、學術界、監管機構等開展更多地研究，以獲得充分的科學數據支持各監管機構形成一致的技術指導原則。

自國家藥品監督管理局加入ICH以來，國家藥品監督管理局藥品審評審中心積極參與了仿制藥注冊技術標準的協調工作，我國仿制藥技術要求與國際接軌，我國仿制藥質量標準體系在ICH相關指導原則指導下，得到了較大的發展。隨著我國從仿制藥大國向強國發展，我國藥品企業及監管機構將越來越多地參與到仿制藥國際協調的過程，并發揮重要作用。