科學技術的迅猛發展及人民對藥品安全有效性 的要求不斷提高，使得國內對創新藥的研發越來越重視 ，也逐漸有一些創新藥走向市場 。但縱 觀這些 年來國內外創新藥的研發現狀，我國 自行 研發的創 新藥不論是在安全有效性上 ，還是產品質量控制方面，均與國外先進水平存在著一定差距。而如何有 機地整合各項研究的結果，合理確定雜質的限度 ，也 是我國在創新藥研發中的一個弱項。由于雜質含量的高低直接關系到藥品的質量與安全性，所以在創新藥的研發過程 中應高度重視雜質的研究，通過全面系統的研究合理地確定雜質的限度。

1、 雜質的分類

藥品中的雜質按其理化性質一般分為3類:有機雜質、無機雜質及殘留溶劑

本文僅涉及有機雜質。 在藥品的質量標準中 ，為便于控制各類雜質的限度 ，又將雜質分為特定雜質 、非特定雜質及總雜質 ，分別進行研究與限度控制。特定雜質是指在質 量標準中單獨列出 ，并制定了明確限度的雜質 ，包括結構已知和未知的雜質 。

對于結構未知的雜質，為便于在標準 中進行指認 ，一般采用代號 (如未知雜 質 A等)或合適的定性分析指標 (如相對保 留時間為0.8 的 雜 質 )加以區分 。 非特定雜質是指在質量標準中不單獨列 出，而僅采用一個通用 的限度進行 控制的一 系列雜 質。質量標準中一般作如下 規定 “任 一 單 個 非 特 定 雜 質 的 限 度 不 得 超 過 0.1% ”。 總 雜質是指在藥品中出現的所有雜質的總和，在質量標準中采用總雜質限度來控制。 

2、 特定雜質限度的確定

特定雜質，不論是已知雜質或未知雜質 ，其限度都要在質量標準中一一進行控制 。我國新近頒布的 《雜質研究技術指導原則》?中明確提出:在確定質量標準中雜質的限度時需考慮 3個關鍵因素:

首先是雜質的安全性；其次是工藝的可行性；最后，當雜質為降解產物時 ，還應考慮產品的穩定性。原則雖然已很明確，但在實際的研究過程中如何靈活應用，則是長期 困擾我國研發者的一個難題 。下面將就創新藥研發中，在確定雜質限度時如何考慮這 3個因素，綜合研發中的實例，談幾點個人的認識 。

2.1 雜質的安全性 

在確定雜質限度時 ，需考慮的首要因素是雜質的安全性。只有在安全性有保證的前提下，才能根據工藝的可行性與產品的穩定性確定雜質的限度。這一點非常重要 ，但在實際操作過程中往往容易被忽視 。例如，研發單位在創新藥質 量標準的起草說明中，通常只提供雜質限度確定的工藝可行性與穩定性的依據 ，而很少分析提供雜質安全性的依據。

對于創新藥而言 ，由于研發過程中需對藥品進行系統的安全性評價 (包括 非臨床與臨床)，所以如果能充分利用這一機會 ，通過合理的試驗設計與翔 實 的 結 果 記 錄 ，在 評 價 主 成 分 安 全 性 的 同 時 ，對 雜 質 的安全性也一并進行評價就能既充分又方便地提供雜質限度確定的安全性依據。正常情況下，研發早期所制備的樣品，其雜質的種類與含量均較研發后期的樣品高。如果在進行藥品的非臨床安全性評 價時 ，有意識地采用雜質含量較高的樣品進行研究 ，則所得的安全性評價結果就能更好地支持依據研發 后期產品中雜質的情況所制訂的相對較低的雜質限度。

在此需注意的是:研 發過程 中應對各項研究所 用 的 樣 品 進 行 詳 細 的 記錄 ，包括樣品的批號、批量、 雜質的種類 與含量等 ，從而 為后期 制 定雜質的限度提供可靠 的依 據。如果研發過程中，產品的質量一直比較穩定，為增加對雜質安全性的把握度，也可有意識地對 產品進行適 當的破壞 ，以獲得雜質含量較 高 的樣品進行必要的安全性試驗。下面通過一個具體實例來闡釋如何通過安全性試驗來評價雜質的安全性 。

例 1:某雜質A的限度確定 。某批原料藥 中雜質 A 的含量為 0.12% ，該 批 原料藥曾分別用于犬及大鼠 6個月的長期毒性試驗(以下簡稱長毒試驗)，劑量分別為 5，10，40mg/kg/d，10，40，200mg/kg/d。 另一批雜質 A 含 量 為 0.0409%的原料藥用于小鼠5個月的致癌試驗 ，劑量為 50，10，20mg/kg/d。 另外，以最大耐受劑量，采用雜質A的含量 為 0 . 004 % ~ 0.01% 的各批樣品進行大 鼠 的 24個月的試驗 。結果均未發現與雜質有關的毒性 。而本品的臨床劑量為 160mg/d，以患者的體重為 60kg計 ， 則 人的給藥劑量為2.67 mg/kg，與犬的給藥劑量比較 ，則該雜質的安全限 度 應 為 (40/2.67 ) × 0.12% =1.8%。也就是說，如果僅從安全性考慮， 現有的安全性試驗支持雜質 A的限度設定為 1.8% 。 而實際上 ，由于現 工藝生產的批次樣品中雜質A的含量均低于其定量限度 (0.05% )，且穩定 性 研究結果證明該雜質在放置過程中無增加 ，所以，考慮到工藝與雜質分析方法 的正常波動，將質量標準中該雜質的限度定為 0.1% 。 在確定雜質的安全性時，除了上述用含有一定量雜質的樣品進行毒理試驗外，在雜質易得時，也可以直接采用該雜質進行相應的毒理試驗 ，為雜質限度的確定提供安全性的依據。如果某已知雜質的毒 性在相關的文獻上 已有詳細 的記錄 ，也可引用這些文獻數據，作為雜質限度確定的依據之一。

2.2 工藝的可行性 

對于一個正常的制備工藝而言 ，盡管可以通過嚴格控制各種相關工藝參數來減 小工藝的波動范圍 ，但以目前的技術水準 ，尚難以完 全控制工藝的波動 。因此，在雜質 的安全性已通過充分驗證的前提下 ，雜質限度 的確定就要考慮工藝的正常波動。具體做法是 :分別計算各批樣品中該雜質的平均值與標準偏差 ，以平均值為中間值 ，向上浮動 3倍標準偏差 ，即為該雜質 的限度。在考慮這一因素時需注意以下幾點 :

1 應選取工藝已相對成熟的樣品。2 批量應盡可能大。3 批數盡量多一些 。所選產品的工藝 、批量越接近大規模工業化生產，批數越多，所制訂的雜質限度也就越能反映生產的實際情況。

例2某原料藥中存在1個已知的工藝雜質，前期的強制降解試驗與定性研究表明該雜質并非降解 產物。從生產的可行性考慮 ，15批一定規模樣 品中 雜質 A的平均含量為 0.29% ，標準偏差為 0.16% ， 平均值+3×標準偏差為0.77%。而另一方面，毒性試驗用樣品的雜質含量為 :長毒 試 驗用樣 品 中雜質A的含量為 0.3%，大鼠長毒試驗中雜質A的給藥量為0.120mg/kg/月，狗長毒試驗中雜質A的 給 藥 量 為 0.090 mg/kg/月 ，質 量 標 準 中 雜質A的限度0.8%，擬定限度下人體接受雜質A的最大劑量為0.029 mg/kg/月。故該雜質的安全窗 (safety margin)至少為0.120/0.029 =4.1。 綜上，從雜質的安全性與制備工藝的可行性考慮，該雜質的限度可定為0.8%。

此例在考慮雜質的安全性時，主要是通過比較動物毒性試驗用樣品中該雜質的含量與臨床最大劑 量下該雜質的暴露量 ，來確定雜質的安全窗，所得安全窗的數值越大，則所制訂雜質限度的安全性越有保證。在雜質的安全性有保證的前提下，就可根據生產的可行性確定工藝雜質的限度。

2.3 穩定性 

最后，在確定雜質限度時，還應考慮 產品的穩定性。雜質除了來源于制備工藝外 ，還可能因產品不穩定 ，而產生降解產物 、聚合物等。對這些與穩定性有關的雜質 ，在確定其限度時，就應充分考慮穩定性的影響。具體方法見例 3。

例 3:某制劑質量標準中總雜質限度的確定，考 慮了以下因素:樣品的實測值 、長期留樣 的結果。批號分別為 9701，9702，9703，9704，9901，9902，9903的7批樣品中總雜質的實測值(括號 中的數字是指非特定雜質 的 個 數 )分別為 0.15% (0)，0.30% (0)，0.40% (0)，0.34% (0)，0.76% (2)，0.52% (1)，0.33% (0)，平均值為0.40% ，標準偏差為 0.19% ，平 均 值 + 3 × 標 準 偏 差 為 0.97% 。 在 25 °C ， 60% RH 條件下長期留樣24個月時3批樣品 (批號分別為 9702，9703，9704 )中 總 雜 質 的 含 量 分 別 為 : 0.31% (0)，1.03% (6)，0.93% (7)。 綜 合考慮以上研究結果 ，本品質量標準中總雜質的限度確定為1.0% 。 

3、 非特定雜質限度的確定

由于非特定雜質是一系列雜質的總稱 ，在標準中未單獨設定限度 ，且其在藥 品中出現的種類與幾率并不是固定的，所 以其限度的確定就很難遵循前 述 的 原 則 。 在 IC H 分 別 于 2 0 0 2 年 2 月 及 2 0 0 3 年 2 月頒布的《新 原料藥 的雜質 研究指導原則》[簡稱 Q3A(R)] 與 《新制劑的雜質 研究指導原則》[簡 稱Q3B(R)] 中明確規定，任一單個非特定雜質的限度不得超過鑒定限度。

原料藥的雜質鑒定限度 在最大日劑量≤2g時為0.10%或1mg(取最小 值);>2g時為 0.05%。制劑的雜質限度在最大 日 劑量<1mg時為1.0%或5 g(取最小值);1~ 10mg時為 0.5%或 20g(取最小值);>10mg~2g 時為 0.2%或 2mg(取最小值 );>2g時為 0.10%。

4、 結語

在創新藥的雜質研究中 ，應重視對雜質安全性的評價 ，并在實際操作中，通過合理的實驗設計與詳 細的實驗記錄，為雜質限度的確定提供充分的安全性依據 。在質量標準中除了對特定雜質按照以上原則進行控制外 ，還應重視非特定雜質的控制 ，限度可參考 ICH 指導原則的有關規 定 。

總之 ，在創新藥研發的諸多方面 ，國內外尚存在一 定的差距。其中，雜質的研究 與控制是藥學研究 中存在的一個主要差距，它直接關系到藥 品的質量與安全性 ，需要引起我們的高度重視。希望本文能 夠有助于我國創新藥 雜質研究與控制水平的提高 ， 進而提高創新藥的質量。