摘   要

哌柏西利片是由哌柏西利膠囊進(jìn)行處方工藝優(yōu)化后獲得的改良產(chǎn)品，能夠降低抗酸藥對哌柏西利暴露的影響。與膠囊劑餐后服藥的要求不同，哌柏西利片可以在不考慮食物攝入的情況下給藥。由于其獨(dú)特的生物藥劑學(xué)特性，哌柏西利片的人體生物等效性研究要求與普通仿制藥有所不同。本文通過解析哌柏西利的藥物特征、膠囊和片劑的生物藥劑學(xué)特點(diǎn)，提出哌柏西利片仿制藥的人體生物等效性研究建議，為我國哌柏西利片的仿制研究提供參考。

人體生物等效性（BE）研究是證明受試制劑與參比制劑治療等效的最常用方法。通常空腹和/或餐后BE研究足以評價受試制劑與參比制劑之間的差異。具有pH依賴性溶解度的藥物，其吸收可能會受胃pH值的影響。這種對藥物吸收的影響可能會因?yàn)橹苿┲惺褂胮H調(diào)節(jié)輔料等因素改變。如果原研制劑因采用了特定開發(fā)的處方，而避免了胃pH差異情況下的吸收改變，在仿制藥開發(fā)過程中，除開展常規(guī)的空腹和/或餐后BE研究外，還應(yīng)考慮開展抗酸藥伴隨治療情況下的BE研究。

1、 背景介紹

哌柏西利（palbociclib）是一種具有高度選擇性、可逆性的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4和6的抑制藥，可抑制細(xì)胞周期從G1進(jìn)展到S期，阻斷DNA合成。美國輝瑞制藥有限公司為哌柏西利的原研企業(yè)，膠囊劑于2015年首次獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2018年進(jìn)口我國，用于晚期乳腺癌及其轉(zhuǎn)移性疾病的治療，用法用量：每次125 mg，連續(xù)服用21 d，每天1次，隨餐服用。哌柏西利膠囊隨餐服用的原因：臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在大約13%的空腹人群中，哌柏西利的吸收和暴露量極低，在這部分人群中，進(jìn)食增加了哌柏西利的暴露量，但在其余人群中，進(jìn)食對哌柏西利的暴露量沒有臨床相關(guān)影響。為了提高患者用藥依從性，無需考慮用藥時食物攝入情況，原研企業(yè)進(jìn)一步開發(fā)了片劑，消除部分人群空腹服用制劑后哌柏西利暴露量極低的影響。片劑于2019年獲FDA批準(zhǔn)，并于2022年進(jìn)口我國。我國已有部分企業(yè)開展對哌柏西利片的仿制研究工作。哌柏西利片特殊的制劑特性，彌補(bǔ)了哌柏西利膠囊在pH分泌不足人群中因吸收低而無法空腹服用的缺陷，仿制藥應(yīng)能證明在任何情況下都能與原研藥體內(nèi)吸收一致，這對BE研究提出了新的挑戰(zhàn)。目前，國內(nèi)尚未發(fā)布哌柏西利片的人體BE研究技術(shù)指導(dǎo)原則。本文通過分析哌柏西利的藥物特性、膠囊和片劑各自的生物藥劑學(xué)特點(diǎn)，為國內(nèi)仿制研究哌柏西利片開展人體BE研究提供參考。

2、 哌柏西利藥物特性

哌柏西利活性成分為游離堿，解離常數(shù)（pKa）為7.4和3.9。哌柏西利在pH值4及以下的強(qiáng)酸性含水介質(zhì)中具有良好的溶解度，pH值高于4后，溶解度隨pH值的增加顯著降低，pH依賴溶解度如圖1所示。

3、 哌柏西利膠囊的生物藥劑學(xué)特點(diǎn)

根據(jù)原研哌柏西利膠囊（商品名：愛博新）說明書，餐后服用哌柏西利膠囊125 mg，口服絕對生物利用度約為46%。在大約13%的空腹人群中，哌柏西利的吸收和暴露量極低，進(jìn)食增加了哌柏西利的暴露量，但在其余人群中，進(jìn)食對哌柏西利的暴露量沒有臨床相關(guān)影響。在一項(xiàng)食物影響研究中，與禁食過夜后給藥相比，哌柏西利與高脂食物同服時藥時曲線下面積（AUC）和達(dá)峰濃度（Cmax）分別升高了21%和38%，與低脂食物同服時分別升高了13%和27%，而在哌柏西利給藥前1 h和給藥后2 h進(jìn)食中脂食物時分別升高了13%和24%。

在與抗酸藥雷貝拉唑聯(lián)用的情況下，餐后條件下同時給予雷貝拉唑和哌柏西利膠囊，哌柏西利Cmax降低41%，AUC降低了13%；在空腹條件下同時給予雷貝拉唑和哌柏西利，哌柏西利Cmax降低80%，AUC降低62%。與食物同服時，質(zhì)子泵抑制藥對哌柏西利暴露未產(chǎn)生臨床意義的影響。空腹服用哌柏西利膠囊，約有13%（53例/415例）患者表現(xiàn)出暴露量（Cmax、AUC）顯著降低。這些患者的暴露量與空腹?fàn)顟B(tài)下哌柏西利合用雷貝拉唑鈉的哌柏西利暴露量相當(dāng)。由于餐后給藥相比禁食過夜空腹?fàn)顟B(tài)，降低了哌柏西利個體間和個體內(nèi)變異，且不受質(zhì)子泵抑制藥影響，支持哌柏西利膠囊餐后用藥。

4、 哌柏西利片生物藥劑學(xué)特點(diǎn)

為了改善部分受試者空腹服用哌柏西利膠囊后暴露量低的情況，輝瑞公司開發(fā)了哌柏西利片，在處方中加入了pH調(diào)節(jié)劑，以增加哌柏西利的溶解度。原研企業(yè)開展了禁食過夜空腹、中脂餐后、高脂高熱餐后給予哌柏西利片和中脂餐后給予哌柏西利膠囊的四交叉生物利用度比較研究，4種情形下，哌柏西利暴露量皆可比。與禁食過夜空腹?fàn)顟B(tài)相比，高脂和中脂飲食均不影響哌柏西利片的生物利用度。

為研究抗酸藥（雷貝拉唑）對禁食條件下口服哌柏西利片相對生物利用度的影響，原研企業(yè)在健康受試者中開展了一項(xiàng)2周期、固定序列研究，分別單獨(dú)給予片劑以及在禁食狀態(tài)下與雷貝拉唑聯(lián)合給藥。結(jié)果表明，與單獨(dú)服用哌柏西利片劑相比，在雷貝拉唑存在條件下，空腹服用哌柏西利片劑不影響哌柏西利的血漿暴露量。因此，哌柏西利片說明書給藥方法為可與食物同服或不同服。

5、 2種劑型的人體生物等效性研究要求差異

哌柏西利膠囊和片劑的生物藥劑學(xué)特點(diǎn)不同，仿制研發(fā)時的生物等效性研究要求也存在差異。FDA和歐洲藥品管理局（EMA）均發(fā)布了哌柏西利片和膠囊的生物等效性研究指導(dǎo)原則。

哌柏西利膠囊說明書顯示，應(yīng)與食物同服，F(xiàn)DA要求開展空腹和餐后BE研究，EMA要求僅開展餐后BE研究。對于哌柏西利膠囊，F(xiàn)DA和EMA的BE要求與各自監(jiān)管范圍內(nèi)的常規(guī)速釋制劑一致。哌柏西利片說明書顯示，可與食物同服或不同服，F(xiàn)DA要求開展空腹BE、餐后BE以及抗酸藥存在下的空腹BE研究，EMA要求開展空腹BE和抗酸藥存在下的空腹BE研究。對于哌柏西利片，除要求開展常規(guī)速釋制劑的BE研究外，F(xiàn)DA和EMA均要求開展抗酸藥存在下的空腹BE研究。

對于抗酸藥存在條件下的BE研究，推薦選擇質(zhì)子泵抑制藥作為抗酸藥。質(zhì)子泵抑制藥對胃pH的升高效應(yīng)（如24 h內(nèi)平均pH值、24 h內(nèi)pH≥4的時間百分比）取決于選擇的質(zhì)子泵抑制藥及其給藥劑量。應(yīng)選擇經(jīng)其他相互作用機(jī)制對哌柏西利藥代動力學(xué)影響最小的質(zhì)子泵抑制藥以及發(fā)揮近乎最大胃酸抑制效應(yīng)（升高pH）的劑量。受試者應(yīng)提前4~5 d給予質(zhì)子泵抑制藥，以在給予哌柏西利片前達(dá)到藥效學(xué)穩(wěn)態(tài)。哌柏西利片應(yīng)在空腹條件下給藥，避免食物對胃pH的影響。

6、 討論

哌柏西利的溶解度是pH依賴性的，pH值超過4后，溶解度急劇下降。食物攝入刺激膽汁酸分泌，從而可能增加藥物在胃腸道中的溶解度。哌柏西利膠囊空腹用藥后，生物利用度受pH影響較大，使得部分胃酸分泌不足的人群在空腹?fàn)顟B(tài)下用藥生物利用度非常低，為避免這部分人群空腹用藥療效缺失，哌柏西利膠囊說明書要求餐后用藥。原研哌柏西利片通過改良處方工藝，避免了高pH環(huán)境對藥物生物利用度的影響，說明書支持空腹和餐后2種用藥方式。根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。但對于派柏西利片仿制制劑，即使在健康受試者中空腹和餐后2種狀態(tài)下均能達(dá)到與原研片劑生物等效，仍然不能排除仿制制劑在高pH條件下（胃酸分泌不足或與質(zhì)子泵抑制藥聯(lián)用）空腹用藥時生物利用度與原研片劑存在差異的風(fēng)險(xiǎn)。哌柏西利片空腹?fàn)顟B(tài)下與質(zhì)子泵抑制藥聯(lián)用的生物等效性研究，可以檢測出此種用藥情形下制劑之間的差異。因此，對于哌柏西利片的仿制開發(fā)，建議在開展常規(guī)空腹和餐后BE研究的同時，開展質(zhì)子泵抑制藥存在條件下空腹BE研究。

質(zhì)子泵抑制藥存在條件下的BE研究需注意以下幾點(diǎn)：①質(zhì)子泵抑制藥的種類選擇，所選質(zhì)子泵抑制藥除抑制胃酸分泌升高pH值外，不應(yīng)與哌柏西利存在其他機(jī)制的藥物相互作用；②劑量選擇，質(zhì)子泵抑制藥給藥劑量應(yīng)能達(dá)到近乎最大抑制胃酸的效果；③給藥方案，質(zhì)子泵抑制藥一般需提前若干天開始給藥，以在哌柏西利給藥當(dāng)天達(dá)到抑酸穩(wěn)態(tài)，可根據(jù)質(zhì)子泵抑制藥的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)以及說明書，確定給藥方案。