在聯大第77屆會議期間，世衛組織發布報告，癌癥、心腦血管疾病、糖尿病等非傳染性疾病已經超過艾滋病、霍亂、瘧疾等傳染性疾病，成為“全球頭號殺手”，每兩秒鐘就有一名70歲以下的人死于非傳染性疾病。而癌癥是人類健康的頭號殺手，國際癌癥研究機構公布，全世界五分之一的男性和六分之一的女性將在其有生之年患上癌癥，八分之一的男性和十分之一的女性將死于這種疾病，現在人們已經“談癌色變”。那么，致癌物質有哪些呢？ICH M7 介紹了致突變雜質的鑒別、界定、分類和控制[1]，筆者作為制藥從業者，結合ICH M7，談談致癌物、遺傳毒性物質、致突變物質等與癌癥的關系。

ICH M7早期采用遺傳毒性雜質（Genotoxic impurities）這個詞語進行描述，后來修訂為致突變雜質（mutagenic impurities），可見致突變物質、遺傳毒性物質是有區別的，它們和致癌物的區別和聯系可以用圖1進行描述。致癌物是指導致細胞增殖失控，產生癌癥的物質；遺傳毒性是指通過直接或者間接的作用對細胞遺傳物質產生損害的物質；而致突變物質是指在較低水平時也有可能直接引起DNA 損傷，導致DNA 突變，可能引發癌癥的DNA 反應性物質，它可以通過標準的細菌回復突變試驗（Ames試驗）結果判定。所有的物質分為致癌物和非致癌物；致突變物質一定是遺傳毒性物質，但是如果該致突變物質在“嚙齒動物生物測定（2年）中顯示為非致癌物”，那么該物質就不是致癌物，同樣，某些遺傳毒性物質在“嚙齒動物生物測定（2年）中顯示為非致癌物”，那么該物質也不是致癌物。

圖1 致癌物、遺傳毒性物質、致突變物質的關系

致突變物質在較低水平就會引起DNA反應性，理論上致突變物質是沒有閾值機制的，也就是說只要是攝入0以上的該物質就會有患癌的風險。而其他無致突變性的遺傳毒性或致癌物是有閾值機制的，基于Haber法則：濃度（C）×時長（T）=常數（k），只有攝入量達到常數（k）以上，才會有患癌的風險。下面我們通過一些物質案例來分析致癌物、遺傳毒性物質、致突變物質與癌癥之間的關系。

致突變致癌性物質：以甲醛（CAS：50-00-0）為例，甲醛存在于紡織品、化妝品、水發食品或豆制品、室內裝飾的膠合板、細木工板、中密度纖維板和刨花板等人造板材中。甲醛的細菌回復突變（Ames）試驗呈陽性，可引起骨髓細胞DNA斷裂或交聯，為致突變雜質[2]。但是由于甲醛為內源性代謝物，并且廣泛存在于自然環境中，其引入一個較高的可接受攝入量可能是合理的，其推薦的AI（可接受攝入量）為8000μg/天或215 ppb（取較低值）[1]。

致突變非致癌性物質：以甲基溴（CAS：74-83-9）為例，甲基溴Ames試驗呈陽性，為致突變物質[3]，但是其僅被證明具有毒性，而無法判斷其致癌性，因此世衛組織將其歸為3類致癌物（不能確定能不能致癌，但是具有致癌的可能性），對于該化合物的控制，按照一般雜質控制即可。查詢其毒理數據，大鼠口服LD50數據為104 mg/kg，狗口服12個月甲基溴的的NOEL(未觀察到作用水平)為0.27 mg/kg bw，可根據上述數據計算其限度[4]。

非致突變的遺傳毒性致癌物：遺傳毒性物質按機理可以分為致突變物質和染色體畸變物質，非致突變的遺傳毒性致癌物也就是染色體畸變致癌物。以苯（CAS：71-43-2）為例，其以Ames試驗呈陰性，為非致突變物質，但是其可引起染色體畸變或產生畸形胚胎，因此屬于致染色體畸變物質[5]。該物質不按照致突變雜質進行控制，但是需要按照致癌物研究，根據其毒理閾值進行控制，其限度不得過2ppm[6]。

非致突變的遺傳毒性非致癌物：也是致染色體畸變的非致癌物。以香芹酮（CAS：2244-16-8）為例，該物質含有警示結構，該種物質致突變性測試是陰性，致染色體畸變性測試是陽性，無致癌活性[7]。按照ICH M7的分類應該屬于Class 5分類，按照一般雜質進行控制[1]。

非遺傳毒性的致癌性雜質：以羥胺（CAS：7803-49-8）為例，其在細菌回復突變試驗中呈陰性，不通過DNA反應性機制致癌，通過其他方式致癌[8]。查詢其毒理數據，女性24個月毒理試驗，攝入量0.4 mg/kg bw/day，未發現與該物質相關的影響[9]。

致突變雜質的研究是藥品CMC研究中的關鍵部分，現在不論是CDE，還是FDA、EDQM，都對致突變雜質的要求越來越嚴格，FDA甚至要求將所有的雜質都進行QSAR評估，以判斷雜質的致突變性，因此論證雜質的致突變性、遺傳毒性、致癌性越來越重要，并且需要在申報資料中詳細闡述論證的過程和證據。因此我們首先需要明確各類雜質的定義和分類，然后提前評估警示結構、查詢文獻、進行QSAR評估，如有必要，進行Ames試驗，防止因為補充研究影響審評進度，更防止因為將致突變雜質按一般雜質控制，導致產品不合格，影響項目審評。

參考文獻

[1] Assessment and control of DNA reactive(mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk. ICH

[2] https://cebs.niehs.nih.gov/cebs/study/002-02185-0005-0000-3. NTP

[3] https://cebs.niehs.nih.gov/datasets/search/ames?casrn=74-83-9. NTP

[4]https://echa.europa.eu/registration-dossier/-/registered-dossier/5298/7/6/1. ECHA

[5]https://echa.europa.eu/registration-dossier/-/registered-dossier/16102/7/7/1. ECHA

[6] Q3C(R9)：Impurities: Guideline for Residual Solvents. ICH

[7] https://cebs.niehs.nih.gov/datasets/search/ames?casrn=2244- 16-8. NTP

[8]https://echa.europa.eu/registration-dossier/-/registered-dossier/17464/7/7/1.ECHA

[9]https://echa.europa.eu/registration-dossier/-/registered-dossier/16246/7/6/1.ECHA