生物制藥公司可能需要在產品開發周期中將藥物的制造工藝和分析方法一次或多次外包給外部制造商。技術轉移涉及一系列重要步驟，以確保新制造商能夠按照監管標準一致地生產產品。然而，經常會遇到一些隱患，這可能會延遲技術轉移，并導致臨床試驗中斷、產品批準上市延遲或產品短缺。

臨床前階段：此階段，藥企可能擁有自己的內部研發組織，或者依靠CRO生產小批量的藥物進行體外和動物測試，以達到必要的結果，從而保證進行臨床試驗。然而，通常開發的工藝沒有以足夠的規模和效率運行，也沒有得到足夠的控制，無法在當前的cGMP下直接進行臨床試驗藥物（CTM）的生產。雖然大型生物制藥公司可能具有進一步開發和擴大工藝以及 cGMP 生產的內部能力，但較小的公司通常需要將這些活動外包給 CMO。如果第一個CMO不具備這種能力，公司可能不得不將處方、灌裝、標簽或包裝外包給不同的CMO。

臨床階段：在臨床試驗期間，對更大批量的需求以及對后期臨床試驗和商業供應的更高監管要求，可能要求生物制藥公司將現有的生產工藝和相關分析方法轉移到不同的CMO。由于監管部門對產品的批準需要對工藝和分析方法進行驗證，因此CMO還負責這些活動。這通常包括在驗證之前進行進一步的工藝開發。

上市后階段：在獲得許可后的商業制造中，大型生物制藥公司可能更愿意將生產從CMO帶到內部，以保持對制造過程的控制，確保質量并保護專有技術。值得關注的是，最近美國立法者已經啟動了立法，可能迫使發起人將生產從被認為有藥品供應風險的國家轉移出來。如果發生這種情況，我們可能會看到一波技術轉移浪潮，因為發起人將生產轉移到其他被認為安全的國家。否則，如果公司面臨需求增加或減輕供應鏈風險，他們可能會尋求更換CMO或增加產能。

隱患1：對流程的理解不足

缺乏對制造過程或產品本身的深入了解是任何技術轉移的致命陷阱。無法很好地理解或記錄關鍵工藝參數（CPP）和質量屬性（CQA）從而導致技術轉移、放大或制造方面的延遲。從另一家公司收購藥物資產的公司，人員流動率高，或將研發外包的公司面臨更高風險。

建議

在技術轉移開始時對差距進行詳細的風險評估（RA）。這也應該是盡職調查的一部分。然后，應將RA提交給待定的CMO，以便在確定降低風險所需的合同工作范圍時予以考慮。

花點時間與開發現有流程和分析方法的人交談，了解他們對知識差距和可能改進的想法。由于他們是過程或方法的所有者，因此對于工作中可能存在的不足之處，必須保持誠實和透明，這可能具有挑戰性。良好的傾聽技巧和對他們的挑戰和努力的承認對建立融洽的關系大有幫助。

在先前的開發和放大過程中發生的意外結果可以提供有價值的線索，表明某些參數更重要，甚至可能更關鍵。查看偏差日志、調查報告和趨勢數據，查看糾正和預防措施是否有效。

隱患2：文件不足

開發報告、SOP、測試方案、生產批記錄或實驗室記錄本中缺乏細節、背景或清晰度，這不僅僅是令人討厭的，這些可能會引發生產和產品質量方面的嚴重問題。制造過程或分析測試的文檔記錄不佳或不完整可能會導致技術轉移過程中的錯誤和不一致。

建議

創建一個集中的知識管理系統，以存儲和共享所有相關的文檔和流程信息。

對現有流程和分析方法中的文檔差距進行風險評估。

如果需要從另一種語言翻譯文件，請配備具有科學背景的翻譯人員。

如果技術轉移來自現有的CMO或CRO，請與他們正式達成協議，以降低有關文檔缺失或不清楚的風險，包括在必要時進行返工。

定期更新文檔，以反映制造過程中的任何更改或改進。

隱患3：設備和設施的差異

原始生產基地和新生產基地之間設備類型、能力和規模的差異可能導致技術轉移過程中的延誤。新基地的設施與生物制劑工藝的特定要求不相容也可能導致延誤。

建議

對新工廠的設施和設備進行全面評估，并將其與之前的生產基地的設施和設備進行比較，以確保符合生產要求。

為了擴大工藝規模，先前制造商的現有技術或研發部門使用的現有技術可能不起作用或可能不切實際，比如從間歇離心切換到連續離心。通過對使用不同設備生產的一個或多個批次進行確認測試，可能需要進行工藝調整。

對于為其他客戶提供服務的固定設備，如生物反應器，新的CMO可能無法購買新設備或調整設備以適應新工藝，或者可能成本太高。在新CMO中，將工藝調整到現有設備將是必要的，并且可能需要大規模的確認測試。

即使現有制造商和新制造商之間在溫度和濕度等環境條件上的微小差異也可能影響產量或產品質量。需要仔細審查兩個設施的設施控制和歷史數據。

隱患4：物料的可變性

物料來源、規格和處理方式的差異會影響生物制品的質量和一致性。缺乏標準化的物料規格和質量控制措施也會影響產品的一致性。

建議

對以前使用的每種物料的臨界性進行RA，包括其用途、使用地點、可用性、規格和性能一致性。對于確定為對產量或產品質量具有高風險的物料，如細胞培養基、層析樹脂、過濾器、輔料、西林瓶或注射器，任何必要的采購、規格或處理更改都可能需要執行影響評估。

隱患5：監管合規問題

駕馭不同的監管環境并確保遵守所有相關的準則和標準可能具有挑戰性。由于文件不足或流程變更，可能會出現監管審批的延遲。

建議

盡早與監管機構接洽，以確保合規性并獲得必要的批準。準備全面的文件，以支持監管部門提交的文件，并促進審批過程的順利進行。

確保新制造商了解監管策略并就監管策略提出意見。確定您需要從他們那里獲得哪些支持，并定義預期完成的時間表。

CMO與客戶公司之間應就監管事件和變更的通知達成正式協議。

隱患6：人員缺乏專業知識和培訓

甲乙雙方人員技能水平差異幾乎是不可避免的。受托方團隊的培訓計劃不足會導致運營效率低下和質量問題。

建議

為新的制造團隊實施全面的培訓計劃，重點關注流程細節和質量標準。

促進現有和新現場人員之間的實踐培訓課程和知識轉移活動。建議新CMO的適當人員觀察原基地人員進行的小規模運行。然后，新的CMO應該嘗試復制該過程，并有來自客戶公司的適當人員和/或現有的CMO進行監督。最后，新的CMO應該再次執行這一過程，這次是自己執行，并由各方對結果進行審查。這是一種行之有效的培訓模式，可以與現場參觀、團隊建設和其他活動相結合，以建立信任。

如果現有工藝目前外包給CMO，則客戶公司有責任確保現有的CMO參與技術轉移，即使他們最終將被逐步淘汰該藥物的生產。這可能需要經濟激勵措施，并克服保密和后勤方面的挑戰。然而，如果不這樣做，技術轉移就會面臨風險，因為他們擁有的知識和經驗可能對成功的技術轉移至關重要。

隱患7：工藝放大挑戰

在不影響產品質量的情況下，難以將生產過程從中試擴大到全面商業規模，這是另一個可能致命的陷阱。放大過程中的不一致可能導致工藝偏差和產品失敗。

建議

當擴大規模時，該過程未能產生可比的產品質量，通常可以追溯到缺乏對設施、設備、物料、方法或人員變化對一個或多個產品質量屬性的影響的理解。在技術轉移開始時，對每一種類型的變革進行有效的風險管理是防止擴大規模失敗的關鍵。

隱患8：溝通故障

良好的溝通不僅是啟動會議的優先事項，而且是一項持續的練習。原生產團隊和新生產團隊之間的溝通不暢可能會導致誤解和錯誤。

建議

建立涉及研發、生產、質量、監管等相關部門的跨職能團隊。

制定一個穩健的、循序漸進的技術轉移計劃，概述所有必要的活動，確定利益相關者，分配責任，并建立溝通渠道和治理。風險評估是確保活動得到優先考慮和時間表切合實際的關鍵工具。通過定期更新和會議保持開放的溝通渠道，以確保一致性并及時解決問題。

隱患9：分析方法轉移困難

轉移分析方法可能很復雜，研究中心之間的測試結果可能會有所不同。

建議

與工藝過程轉移一樣，對現有分析方法進行RA，包括與現有分析基地的人員交談。為分析方法的轉移和驗證制定詳細的方案，以確保一致性和準確性。RA認為高風險的分析方法應首先由轉出方人員執行，并由接受方分析人員監督，然后重新開始工作。最后，分析人員在沒有監督的情況下進行測試。進行實驗室間比較，以驗證原始研究中心和新研究中心之間的分析結果是否一致。