Optikem International Inc.是一家主營無菌OTC藥品和順勢療法眼科藥品的美國CMO工廠，經過美國食品藥品監督管理局（FDA）檢查發現的一系列問題反映出這家公司作為CMO工廠在維護CGMP標準方面的重大失誤，包括設備設施存在嚴重缺陷、未進行氣流研究、缺乏環境監測、水系統未驗證、方法未驗證、未進行PPQ、未按規定進行APS、人員缺乏培訓以及缺少部分放行檢測等等，回復的內容讓人難以理解。

FDA檢查官發現的違規行為包括不限于以下條款：    

1. Your firm failed to perform operations within specifically defined areas of adequate size and to have separate or defined areas or such other control systems necessary to prevent contamination or mix-ups in aseptic processing areas (21 CFR 211.42(c)(10)).

1.你公司未能在明確界定的規模范圍內開展業務,也未能在無菌加工區建立單獨或界定的區域或其他必要的控制系統,以防止污染或混淆(21CFR211.42(c)(10))。

2. Your firm failed to establish and follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes (21 CFR 211.113(b)).

2.你公司未能建立和遵循適當的書面程序,以防止聲稱無菌的藥品的微生物污染,包括驗證所有無菌和消毒過程(21CFR211.113(b))。    

3. Your firm failed to establish adequate written procedures for production and process control designed to assure that the drug products you manufacture have the identity, strength, quality, and purity they purport or are represented to possess (21 CFR 211.100(a)).

3.你公司未能建立適當的書面程序來控制生產和加工,以確保你們制造的藥品具有他們聲稱或代表擁有的特性、強度、質量和純度(21CFR211.100(a))。

4. Your firm failed to establish laboratory controls that include scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity, and conduct, for each batch of drug product, appropriate laboratory testing, as necessary, required to be free of objectionable microorganisms (21 CFR 211.160(b) and 211.165(b)).

4.你公司未能建立包括科學上合理的規格、標準、取樣計劃和測試程序在內的實驗室控制措施,以確保部件符合適當的身份、強度、質量和純度標準,并對每批藥品進行必要的適當實驗室測試,以消除不良微生物(21CFR211.160(b)和211.165(b))。

5. Your firm failed to establish an adequate quality control unit with the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging materials, labeling, and drug products and the authority to review production records to assure that no errors have occurred or, if errors have occurred, that they have been fully investigated (21 CFR 211.22(a)).

5.你公司未能建立一個適當的質量控制單位,負責并有權批準或拒絕所有部件、藥品容器、封閉裝置、中間品、包裝材料、標簽和藥品,并有權審查生產記錄,以確保沒有發生錯誤,或在發生錯誤時,確保對其進行充分調查(21CFR211.22(a))。

除上述五點以外，該公司的質量系統沒有充分確保數據的準確性和完整性,以支持制造的藥物的安全性、有效性和質量。FDA強烈建議保留一個獨立的第三方合格的顧問協助的數據完整性的補救。    

針對警告信中的不符合項。我們建議：

1.無菌加工區域的控制：

依據21 CFR 211.42(c)(10) 要求在足夠大小的明確定義區域內進行操作，并有防止污染或混淆的控制措施。建議重新設計無菌加工區域，確保有適當的物理隔離和環境控制措施，如HEPA過濾系統和單向氣流，以防止污染和混淆。

2.設施和設備的適當設計：

依據21 CFR 211.42(a) 要求設備和工具的設計、大小和位置應便于清潔和維護。建議檢查和升級潔凈室的材料和結構，確保所有表面易于清潔且無污染風險，例如替換刨花板、修復銹蝕和剝落的油漆。

3.控制微生物污染：

依據21 CFR 211.113 要求建立和遵循適當的書面程序，以防止無菌藥品的微生物污染，并包括所有無菌和滅菌過程的驗證。建議加強環境監控計劃，包括增加監控頻率、擴大監控區域，并確保關鍵區域（如ISO 5）的微生物污染得到有效控制。    

4.無菌技術和潔凈室行為：

依據21 CFR 211.100(a)要求建立足夠的書面程序，以確保藥品具有其聲稱或代表的特性。建議制定和執行詳細的無菌操作程序，包括操作員的著裝要求和無菌操作培訓資質。

5.生產和過程控制：

依據21 CFR 211.100(b) 要求生產和過程控制程序應包括驗證，以確保這些程序能夠一致地產生符合規定要求的藥品。建議建立和遵循書面程序，確保生產過程的每個步驟都有適當的控制，并進行驗證以保證產品質量。

6.設備表面滅菌的充分性：

依據21 CFR 211.67要求對設備進行清潔和維護，以防止可能影響藥品安全性、身份、強度、質量和純度的污染。建議確保所有與無菌產品接觸的設備表面都經過適當的滅菌處理，并有文檔記錄滅菌過程和周期驗證。

7.實驗室控制和測試程序：

依據21 CFR 211.160(b) 和 211.165(b) 要求實驗室控制包括適當的規格、標準、抽樣計劃和測試程序。建議建立科學合理和適當的實驗室控制，包括方法驗證、設備確認和適當的測試程序。    

8.質量控制部門（QU）的職責和權限：

依據21 CFR 211.22(a) 質量控制部門負責批準或拒絕所有組件、藥品容器、封閉器、中間品、包裝材料、標簽和藥品。確保QU具有必要的權威和資源，以執行其職責。

9.數據完整性和質量體系：

依據21 CFR 211.68 建議對實驗室記錄進行控制，以確保數據的完整性，以及FDA關于數據完整性的指導文件。并進行全面的質量體系評估。

10.第三方顧問的參與：

依據21 CFR 211.34建議聘請合格的第三方顧問進行全面審計和評估，以幫助滿足CGMP要求，并解決所有已識別的不符合項。

這些建議和法規依據旨在幫助公司解決警告信中指出的問題，并提高其整體的CGMP合規性。重要的是，公司需要采取積極和系統的方法來解決這些問題，并確保所有措施都能得到有效實施和監控。

警告信地址：

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/optikem-international-inc-680264-06202024