在確證性臨床完成后，原料藥廠場地發生變更，制劑廠地不變，使用原料藥變更后的廠地進行上市后的申報，請問需要進行哪些研究？

CDE培訓在多個場合提到，關鍵臨床期間和上市期間盡量不進行重大的變更，包括工藝和廠地。

如果發生了，需要謹慎地進行研究工作。

可參考臨床期間變更指南和上市后變更指南，原料藥廠地變更，對原料藥的雜質譜和理化性質的影響；然后根據其影響評估對制劑的影響。

該變更在風險高的情況下會引發體內數據的橋接變更；同時原料藥效期的設定選用的注冊批次生廠地需要是新的廠地。

另外一個引發的問題是原料廠地的PAI檢查。根據要求，新老廠地通常都需要進行注冊核查。因此關鍵臨床后的廠地變更是需要非常慎重的考慮，會大大增加藥物上市的風險。

IND相關問題

問題1:針對毒理批樣品制備的考慮，只關注成品比臨床批臟，還是毒理批生產的每一步（各中間體）都要比成品臟呢？

答：毒理批次有兩個作用，一個是非臨床實驗本身需要的樣品，進行活性成分的安全性研究；另一個是對某些可能存在量大的雜質進行界定。有些企業會把毒理批次樣品與第一批臨床樣品生產批次作為同一批次使用，節省時間和成本，這些都是基于企業自身的考量，沒有法規明確要求是分開還是合并。對于新藥來講分開批次也許會有好處。一是可追求原料藥毒理批次稍臟一些，很少有要求把生產原料藥的物料故意弄臟一些，必要性不大。

問題2:臨床期間復驗期增加一年有沒有法規？

答：臨床期間效期延長沒有法規要求。可以參考WHO關于效期的延長，公司內部最好要有臨床期間復驗期的SOP規定。

問題3:臨床期間質量標準變更管理，現在是變一次升版一次所有文件，還得培訓一次，怎么能簡潔一點呢？

答：可以利用系統完成，比如Veva專門的體系文件管理。

問題4:IND階段最后一步重結晶用到了丙酮，需要對丙酮中攜帶的苯進行研究么？

答：需要的，這是常規研究項目。很方監管機構看到最后一步使用了丙酮都會提類似的問題。

問題5:平行實驗中每個實驗計算得到的數值應多保留一位有效位數，再進行得到數值平均后再修約至同標準一樣的有效位數（或小數位數），例如，標準要求大于99.0%，機器測的結果是99.156215%，另外一個是99.1351，這兩個數是報告A：99.15%/99.13%，還是報告B：99.16%/99.14%， 之后在將這一對數平均后得到數值修約小數點后一位。

答：按照修約規則，報告 99.2%/99.1；如果計算可多保留一位計算得到結果，再修約。

問題6:EP標準中的忽略限（忽略不計）這個是針對未知雜質，還是所有雜質？如有已知雜質（小的）也忽略不計？

答：忽略限針對所有雜質，除非SOP另有規定除外。

問題7:有個改良藥，想做2個規格，只做大規格的BE，臨床策略是做BE橋接那種，我們現在申報IND是申報幾個規格呢？

答：看臨床使用的劑量情況，可以選擇一個或兩個規格申報。

問題8:申報美國FDA IND有注冊路徑一說嘛？請問一下，申報美國FDA IND有注冊路徑一說嘛？

答：參照CFR規定，采用505（i）路徑申報。

問題9:臨床方案有單藥和聯合一起申報的常見嘛？單藥數據出來了要溝通交流嗎？

答：單藥和聯合在一個方案里的，IND只會批準單藥。聯合申報需要在單藥有RP2D后，單獨遞交IND。

問題10:一個新藥注射液，西林瓶包裝，臨床需雙盲，但制劑顏色較深且粘稠，有沒設盲的一些建議？

答：對于有色制劑，如果想使用生理鹽水做安慰劑，包材、注射器倒是都能選用棕色的，但吸取針頭、注射排氣過程可能會提前揭盲；國內有沒批準的注射用著色劑或相關建議；這個比較難，可以考慮選擇比較合適的臨床試驗樣品供應商解決，也可以考慮添加輔料，最后考慮嘗試其他可能。

問題11:化學藥物在做非臨床毒性研究時，研究用樣品是用原料藥還是制劑？看到指導原則這樣寫：“受試物應采用工藝相對穩定、純度和雜質含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品”；但之前記得看到有拿原料藥給老鼠灌胃的。

答：一般都是制成溶液劑、混懸劑給動物灌胃。關鍵還是非臨床樣品的代表性。如果是溶解度差的API，或者擬開發特殊劑型的，要采用代表性的制劑樣品用于非臨床研究。正常的溶解度好的藥物，口服給藥的，可以灌胃。

問題12:接觸過做驗證性臨床的3類化藥么？做完了臨床報產用新的場地API進行工藝驗證可以嗎？

答：個人理解供參考：參考臨床期間藥學變更的指導原則，結合上市后藥學變更之原料藥變更的問答，看看屬于什么級別的變更，有對應的研究工作內容。

NDA相關問題

問題13:已上市化學藥品變更，片劑比如批量放大6倍（在原有批量規模上分6料，總混合并），做質量對比研究（溶出行為）時，應該做變更前后各幾批樣品，進行對比呢？

答：個人認為，做變更前后的質量對比（包括溶出行為），應該是3批，總歸是有統計學意義。

問題14:制劑新增API（I狀態）供應商，是與制劑走關聯審評快，還是先API單獨審評轉A,制劑走變更快？

答：如果只和你的制劑關聯了的話，應該是同步差不多的。會建議原料藥先登記，再關聯，避免后面原料藥變更的復雜申報。

問題15:我們公司之前登記了一個瓶子用于滴眼液，然后現在有一個口服溶液，生產工藝和生產線和這個一樣，瓶形狀有點改變，能在同一個登記號下面再新增這個不同形狀的瓶子的信息嗎

答：采用相同的生產工藝和材料、具有相同功能的產品可以作為同一藥包材登記，藥包材企業可在同一登記號下按不同的型號和規格進行登記。功能不同（滴眼 vs 口服），原則上新登記一個。

問題16:對于不直接接觸制劑的包材需要在CDE備案嗎？比如果西林瓶上面的那個鋁塑蓋；或預灌封的那個注射劑推桿（不包括前面接觸藥品的那個頭）。

答：原則上不直接接觸的不需要備案，但是在一些高風險制劑中，不直接接觸藥品的包裝組件也是需要進入潔凈區域的，因此這種情況下傳統也是很多都登記的，便于管理。

問題17:20200430關于公開征求《化學原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關聯審評審批管理規定(征求意見稿)》意見的通知，的第十六條，針對工藝接近，晶型不同的原料藥，在同一登記號下如何進行分類和編號呢？

答；晶形不同需要分別登記。

問題18:如果當初申報時候沒有報回收溶劑的使用，后續想把這個回收溶劑報上去，這個可以報備案嗎？

答：回收溶劑沒有在2021年已上市變更指南中納入變更情形。貴司如為國產，可完善相關研究（回收工藝，質量標準，最大回收套用次數，工藝驗證與質量對比研究，必要穩定性）后，與省局老師溝通。

問題19:轉A輔料延長效期，向CDE提交資料后，什么時候才算完成？需要等關聯的通過才算完成嗎？

答：是的，輔料需要關聯審評轉A。

問題20:如果上市后修訂說明書獲批后，修訂日期是寫批件時間，還是公司內部啟用時間比較合適呢？很多時候用完庫存需要幾個月過度時間的。

答：修訂日期要求寫批件日期的。