原料藥的結構確證，屬于藥物申報的必備內容，藥品注冊通用技術文檔M4Q模塊對原料藥的結構確證有明確的要求，結構確證包括NMR、HRMS、UV、IR、TGA、DSC、XRPD、OR等，是原料藥最本質的特性，同樣依據ICHQ3A、ICHQ3B結構確證在雜質定性及標化賦值中也有廣泛的應用。

1、結構解析和確證

1.原料藥制備研發過程一般包括確定目標化合物、設計合成路線、制備目標化合物、結構確證、工藝優化及中試研究和工業化生產。原料藥的結構確證研究是藥物研發的基礎，其主要任務是確認所制備原料藥的結構是否正確，是保證其它方面研究能否順利進行的決定性因素。

2.結合合成路線以及各種結構確證手段對產品的結構進行解析，如可能含有立體結構、結晶水/結晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明。提供結構確證用樣品的精制方法、純度、批號，如用到對照品，應說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數據和圖譜并進行解析。具體要求參見《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》。

3.首先指導原則中指出了結構確證研究的根據化合物的結構特征制訂科學、合理、可行的研究方案，制備符合結構確證研究要求的樣品，進行有關的研究，對研究結果進行綜合分析，確證測試品的結構。

4.對于結構確證的研究方案和內容，指導原則中根據不同化合物的結構特點進行了分類，主要包括以下八大類。①一般藥物 ②手性藥物 ③不含金屬的有機鹽類化合物 ④金屬鹽類和絡合物 ⑤半合成藥物 ⑥多晶型藥物 ⑦含有結晶水和結晶溶劑的藥物 ⑧多組分藥物。

4-1·一般藥物：采用常規方法，如元素分析(必要時采用高分辨質譜)、UV、IR、NMR、MS、熱分析(差熱或熱重)、粉末X-衍射(XRPD)等即可確證藥物的結構。

4-2·手性藥物：

1）單一對映體：其絕對構型確證常用的方法為：比旋度測定、手性柱色譜、核磁共振（NMR）、單晶X-衍射（XRSD）以及旋光色散（Optical rotatory dispersion，ORD）、圓二色譜（Circular dichroism，CD）等。其中單晶衍射為直接方法，可提供最直接的信息。

2）藥物分子中含有多個不對稱因素：應對其絕對構型、對映體純度（非對映體純度）進行相關的研究，并盡可能提供更多的構型確證信息。

3）立體異構混合物：需進行各立體異構體比例的確證研究。對于已有實驗證據或文獻報道立體異構體在藥效、藥代動力學或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的藥物，更有必要測定混合物中各組分的構型和比例。

4-3·不含金屬元素的有機鹽類或復合物：根據結構確證的需要，可提供成鹽前后的兩套波譜和試驗數據。對于某些波譜測定有困難或不易說明藥物結構的鹽或復合物，測定藥物的酸根或堿基的波譜，并結合其它試驗項目亦可對其結構確證提供有效的信息。

4-4·金屬鹽類和絡合物：在進行一般要求的各項測試基礎上，考慮以適當手段反映藥物中金屬元素的種類、存在形式和含量的確證試驗。不適于或不能測試金屬鹽本身的項目，可考慮以成鹽前的酸分子或配位體的相應測試結果進行佐證。

4-5·半合成藥物：分子中母核的結構為已知并在可提供明確證據證明原分子母核結構在半合成全過程中未發生改變的前提下，可適當簡化對母核部分結構的確證工作，僅對新引入的基團結構進行確證。

4-6·多晶型藥物：在進行一般要求的各項測試基礎上，應以適當方法獲得藥物晶型數據。藥物晶型測定常用方法為粉末衍射（XRPD）、紅外吸收光譜、熔點、熱分析、光學顯微鏡等。

4-7·含有結晶水或結晶溶劑的藥物：對于含有結晶水或結晶溶劑的藥物，應對藥物中的水分/溶劑進行分析。常用分析方法為熱重、差熱分析、干燥失重、水分測定、核磁共振以及單晶衍射。

4-8·多組份藥物：對于多組分藥物，應明確各組份的組成比例，對其主要成分應進行結構確證。

2、案例分享（代表性圖譜展示）

一、 樣品名稱

化學名：環絲氨酸

CAS 號：68-41-7

結構式：

分子式：C3H6N2O2

分子量：102.09

二、 確認化學結構的方法

2.1 紅外吸收光譜：

2.2 核磁共振氫譜解析（1H-NMR）

2.3 質譜（MS）

2.4 紫外吸收光譜：

2.5 比旋度

2.6 HPLC

結論

經FT-IR、1H-NMR、ESI-TOF-MS、比旋光度等測試，本待測樣與環絲氨酸標準品的出峰一致；

經UV、HPLC 測試，本待測樣純度在99%以上。