中國已經(jīng)提出申請加入PIC/S，后續(xù)中國GMP也會進(jìn)行修訂，可以預(yù)見，EU GMP附錄1呈獻(xiàn)的重要性在不斷的加強(qiáng)。

在2022年發(fā)布的EU GMP附錄1中，對隔離器的使用的描述占據(jù)了很大的一個篇幅，這是一個很明顯的趨勢，對隔離器的日常使用和確認(rèn)也越來越受到大家的關(guān)注。

但是只要是隔離器都會存在泄露，那泄露的標(biāo)準(zhǔn)是多少呢？讓我們一起來看看各個法規(guī)，指南，ISO和GB是咋說的。

中國GMP中提及，需要做泄露測試，但未提及標(biāo)準(zhǔn)。

EU GMP附錄1中，明確要求對隔離器的泄露測試要定義的周期內(nèi)執(zhí)行，但未提及具體的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和方法。（PIC/S發(fā)布的PE 009-17:2023版中的描述和歐盟附錄1中的描述一致，不再贅述）

ISPE在2018年發(fā)布的無菌生產(chǎn)制造設(shè)施指南中也提到，泄露率可以在兩倍工作壓力下進(jìn)行。但并未提及具體的泄露標(biāo)準(zhǔn)。

“9.8.1 Leak Rate Test Methods

Leak rates can be determined by closing the enclosure with gas tight flaps and applying a pressure drop test or a constant pressure test. Both tests are typically performed at double operating pressure.“

PDA TR34:2011中提及：根據(jù)美國手套箱協(xié)會提供的數(shù)據(jù)，隔離器的泄露率通過壓降測試的結(jié)果為不能超過腔體容積的0.5%每小時.

ISO10648-2:1994中給出了分級，（ISO14644-7:2004，GB/T 25915.7:2010，EJ/T 1096:1999對于密封性的分級標(biāo)準(zhǔn)都參考ISO10648-2，在這里不再贅述）。

ISO14644-7:2004中對采用的測試方法進(jìn)行了推薦。

但是PDA，ISO10648-2和ISO14644-7中的定義真的適合大型生產(chǎn)隔離器嗎？

在ISO10648-2和ISO14644-7的測試方法（恒壓法和壓降法）中都提到，“the leak rate is measured at the normal operating pressure (usually about 250pa) for checking during operation use, and 1000Pa for the acceptance test”。顯然，這個測試要求更適用于手套箱/手套等，并不適合大型生產(chǎn)隔離器，也與ISPE中提及的兩倍壓力相悖。那么對于大型生產(chǎn)隔離器來說，就沒有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)在各大隔離器制造商會提供0.5%，1%，2%，3%的各種型號供藥廠選擇，當(dāng)然泄露率越低越好，但是泄露率越低，維護(hù)成本就越好，是不是有必要要求所有隔離器的泄露率都在0.5%或1%以內(nèi)呢？

讓我們來換個思路來看隔離器的泄露率。對于“無菌“制劑生產(chǎn)來說，隔離器要進(jìn)行泄露測試的初衷是為了保證無菌，同時也是為了對操作人員的安全。那么我們不妨來從EHS方向來看看。

當(dāng)隔離器用于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)時，正壓無毒隔離器的應(yīng)用的泄露率就需要更多的關(guān)注于雙氧水的泄露對操作人員產(chǎn)生的影響。

在GBZ2.1:2007對過氧化氫的OELs的要求為PT-TWA 小于1.5mg/m3。將mg/m3換算成ppm時，1.5mg/m3= 0.9885 ppm。

假定隔離器的體積為15m3，房間體積為150 m3，換氣次數(shù)為10/h。那么我們來計算一下，假定腔體雙氧水濃度維持在800ppm，在不同的泄露率的情況下，我們算一下泄露到房間的雙氧水的ppm值。

注：按照房間換氣次數(shù)，每小時產(chǎn)生空氣的容積為100m3/h

從以上結(jié)果可以看出，當(dāng)房間換氣次數(shù)在10/h的時候，即時時在3%的泄露率的情況下，也雙氧水的濃度也是小于0.5ppm。當(dāng)房間換氣次數(shù)增加時，那么雙氧水的濃度會更低。同理可以計算出不同的腔體濃度，體積，房間體積和換氣次數(shù)下的泄露到房間的雙氧水的濃度。

隨著隔離器技術(shù)的不斷應(yīng)用和升級，腔體的密封性會越來越好，但是我們也需要考慮維護(hù)成本。大家可以根據(jù)需要進(jìn)行理性合理的選擇。