A級：高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。

B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。

C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。

以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表：

潔凈區微生物監測的動態標準如下：

第十三條 無菌藥品的生產操作環境可參照表格中的示例進行選擇。

   （2）此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統中配制等狀況。

第十七條 用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級潔凈區的式樣，該設備至少應當安裝在C級潔凈區環境中。在靜態條件下，此環境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態條件下，此環境的微生物應當達到標準。

第十八條 因吹灌封技術的特殊性，應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現性、設備所處的潔凈區環境、操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。

第二十條 凡在潔凈區工作的人員（包括清潔工和設備維修工）應當定期培訓，使無菌藥品的操作符合要求。培訓的內容應當包括衛生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產期間需進入潔凈區時，應當對他們進行特別詳細的指導和監督。

第二十一條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當前生產無關的微生物培養的工作人員通常不得進入無菌藥品生產區，不可避免時，應當嚴格執行相關的人員凈化操作規程。

第二十二條 從事無菌藥品生產的員工應當隨時報告任何可能導致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當員工由于健康狀況可能導致微生物污染風險增大時，應當由指定的人員采取適當的措施。

第二十三條 應當按照操作規程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區的污染或將污染物帶入潔凈區。

A/B級潔凈區：應當用頭罩將所有頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應當塞進衣領內，應當戴口罩以防散發飛沫，必要時戴防護目鏡。應當戴經滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發的橡膠或塑料手套，穿經滅菌或消毒的腳套，褲腿應當塞進腳套內，袖口應當塞進手套內。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發的微粒。

第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監測結果證明這種方法的可行性。操作期間應當經常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。

第二十七條 潔凈廠房的設計，應當盡可能避免管理或監控人員不必要的進入。B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀察到內部的操作。

第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區內貨架、柜子、設備等不得有難清潔的部位。門的設計應當便于清潔。

第二十九條 無菌生產的A/B級潔凈區內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區內，水池或地漏應當有適當的設計、布局和維護，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌。同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。

第三十條 應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應當有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態級別應當與其相應潔凈區的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區的更衣間分開設置。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。

第三十一條 氣鎖間兩側的門不得同時打開。可采用連鎖系統或光學或（和）聲學的報警系統防止兩側的門同時打開。

第三十二條 在任何運行狀態下，潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。

應當特別保護已清潔的與產品直接接觸的包裝材料和器具及產品直接暴露的操作區域。

當使用或生產某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產品時，空氣凈化系統的送風和壓差應當適當調整，防止有害物質外溢。必要時，生產操作的設備及該區域的排風應當作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。

第三十三條 應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。

第三十五條 軋蓋會產生大量微粒，應當設置單獨的軋蓋區域并設置適當的抽風裝置。不單獨設置軋蓋區域的，應當能夠證明軋蓋操作對產品質量沒有不利影響。

第三十七條 生產設備及輔助裝置的設計和安裝，應當盡可能便于在潔凈區外進行操作、保養和維修。需滅菌的設備應當盡可能在完全裝配后進行滅菌。

第三十八條 無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。

第三十九條 在潔凈區內進行設備維修時，如潔凈度或無菌狀態遭到破壞，應當對該區域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監測合格方可重新開始生產操作。

第四十條 關鍵設備，如滅菌柜、空氣凈化系統和工藝用水系統等，應當經過確認，并進行計劃性維護，經批準方可使用。

第四十二條 進入無菌生產區的生產用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應經過除菌過濾，應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。

第四十三條 應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況。

第四十四條 應當監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應當存放在清潔容器內，存放期不得超過規定時限。A/B級潔凈區應當使用無菌的或經無菌處理的消毒劑和清潔劑。

第四十五條 必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。

第四十七條 無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗。

應當根據產品的劑型、培養基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養基。應當盡可能模擬常規的無菌生產工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，及生產中可能出現的各種干預和最差條件。

培養基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續進行3次合格試驗。空氣凈化系統、設備、生產工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養基模擬灌裝試驗。培養基模擬灌裝試驗通常應當按照生產工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。

培養基灌裝容器的數量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產品，培養基灌裝的數量應當至少等于產品的批量。培養基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求：

（二）灌裝數量在5000至10000支時：

1、有1支污染，需調查，可考慮重復試驗；

2、有2支污染，需調查后，進行再驗證。

第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。

第五十一條 當無菌生產正在進行時，應當特別注意減少潔凈區內的各種活動。應當減少人員走動，避免劇烈活動散發過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。

第五十二條 應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。

第五十三條 潔凈區內應當避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產的過程中，不得使用此類容器和物料。

第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設備的處理應當避免被再次污染。

第五十六條 應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規定貯存條件下的間隔時間控制標準。

第五十七條 應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。

第五十八條 應當根據所用滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監控標準，并定期監控。必要時，還應當監控熱原或細菌內毒素。

第五十九條 無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區，或以其它方式進入無菌生產區，但應當避免引入污染。

第六十條 除另有規定外，無菌藥品批次劃分的原則：

（一）大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯；

（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續生產周期內生產的均  質產品為一批；

（三）凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批；

（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產的均質產品為一批。

第六十一條 無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。

對熱不穩定的產品，可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。

第六十二條 可采用濕熱、干熱、離子輻射、環氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應當經過驗證。

第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。

第六十四條 應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設備重大變更后，須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。

第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設計應當保證符合滅菌要求。

第六十六條 應當通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。

第六十七條 應當按照供應商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認其質量。

使用生物指示劑時，應當采取嚴格管理措施，防止由此所致的微生物污染。

第六十八條 應當有明確區分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車（盤或其它裝載設備）產品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區分。

第六十九條 每一次滅菌操作應當有滅菌記錄，并作為產品放行的依據之一。

第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應當符合以下要求：

（一）在驗證和生產過程中，用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。

采用自控和監測系統的，應當經過驗證，保證符合關鍵工藝的要求。自控和監測系統應當能夠記錄系統以及工藝運行過程中出現的故障，并有操作人員監控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。

（二）可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝，但不得替代物理測試。

（三）應當監測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。

（四）應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當經過滅菌或除菌處理。

第七十一條 濕熱滅菌應當符合以下要求：

（一）濕熱滅菌工藝監測的參數應當包括滅菌時間、溫度或壓力。

腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應當定期對腔室作檢漏測試。

（二）除已密封的產品外，被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸。

第七十二條 干熱滅菌符合以下要求：

（一）干熱滅菌時，滅菌柜腔室內的空氣應當循環并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾，高效過濾器應當經過完整性測試。

（二）干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應當包括細菌內毒素挑戰試驗。

（三）干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內、外壓差應當有記錄。

第七十三條 輻射滅菌應當符合以下要求：

（一）經證明對產品質量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。

（二）輻射滅菌工藝應當經過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。

（三）輻射滅菌過程中，應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。

（四）生物指示劑可作為一種附加的監控手段。

（五）應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產生顏色變化的輻射指示片。

（六）應當在規定的時間內達到總輻射劑量標準。

（七）輻射滅菌應當有記錄。

第七十四條 環氧乙烷滅菌應當符合以下要求：

（一）環氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。

（二）滅菌工藝驗證應當能夠證明環氧乙烷對產品不會造成破壞性影響，且針對不同產品或物料所設定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。

（三）應當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質內，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數量對滅菌效果的影響。

（四）被滅菌物品達到滅菌工藝所規定的溫、濕度條件后，應當盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。

（五）每次滅菌時，應當將適當的、一定數量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監測滅菌效果，監測結果應當納入相應的批記錄。

（六）每次滅菌記錄的內容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應當納入相應的批記錄。

（七）滅菌后的物品應當存放在受控的通風環境中，以便將殘留的氣體及反應產物降至規定的限度內。

第七十五條 非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求：

（一）可最終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。

（二）應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。

（三）除菌過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。

（四）過濾除菌工藝應當經過驗證，驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調查，調查結果應當歸入批記錄。

（五）同一規格和型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證，一般不得超過一個工作日。

第七十六條 小瓶壓塞后應當盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區或房間的，應當采取適當措施防止產品受到污染。

第七十七條 無菌藥品包裝容器的密封性應當經過驗證，避免產品遭受污染。

熔封的產品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應當作100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。

第七十八條 在抽真空狀態下密封的產品包裝容器，應當在預先確定的適當時間后，檢查其真空度。

第七十九條 應當逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用燈檢法，應當在符合要求的條件下進行檢查，燈檢人員連續燈檢時間不宜過長。應當定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法，該方法應當經過驗證，定期檢查設備的性能并記錄。