所有制藥商的最終目標都是相同的：生產不含病原體或其他污染物的安全有效產品。因此，藥品生產操作必須經過精心設計，以保護產品在出廠前的質量和無菌性。

當制造商為其設施和產品制定污染控制策略 (CCS) 時，他們首先要問的問題之一就是產品應該通過無菌工藝還是終端滅菌來生產。這兩個過程并不相同，制造商的正確選擇取決于活性藥物成分 (API) 和藥品的特性。此9外，制造商選擇的方法對設施的資本和運營成本、盈利能力和風險以及其產品滿足監管審查的能力有重大影響。考慮到所有變量以及方法之間的主要差異，以下是如何做出正確選擇。

生物負載和顆粒類型

為了確保其強度、純度和質量，所有最終藥品都必須不含異物。然而，制造環境、人員和原材料都可能在加工過程中將污染物（增殖和不可增殖顆粒）引入藥品中。

非活性的不可增殖顆粒包括灰塵、熱原、纖維或其他微粒——任何不應出現在最終產品中的非生物。

活性增殖粒子包括細菌、霉菌、酵母、病毒和其他微生物。這些也被稱為生物負載。

無論是工藝類型是無菌aseptic 還是滅菌 sterile，確定顆粒進入的途徑至關重要，然后確定適當的措施以減輕污染風險。在這兩種選擇之間，保護級別和滅菌方法有所不同。

終端滅菌與無菌處理

終端滅菌和無菌工藝都是生產安全、高質量藥物的有效方法。無菌工藝旨在通過在整個關鍵處理步驟中保持無菌環境來防止污染，而終端滅菌則控制生物負載的積累，然后在灌裝完成后通過加熱或輻射進行最終滅菌步驟。

終端滅菌 Terminal sterilization

最終滅菌的產品在灌裝完成后，根據定義的生物負載量使用滅菌步驟。由于最終滅菌發生在流程的最后，因此可提供高水平的無菌保證，并受到監管機構的青睞。事實上，美國食品藥品管理局 (FDA) 建議：“只有當無法進行最終滅菌時，才應使用無菌工藝制造無菌藥物，這是一條公認的原則。”

It is a well-accepted principle that sterile drugs should be manufactured using aseptic processing only when terminal sterilization is not feasible.

Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice，FDA

常見的滅菌方法包括濕熱滅菌（例如蒸汽）或輻射滅菌。終端滅菌的主要限制是產品兼容性。對于敏感的 API 和在滅菌過程中變性或顯著降解的藥物產品，終端滅菌不是一種選擇。因此，終端滅菌通常用于簡單溶液或小分子。

重點滅菌通常用于：

靜脈輸液袋標準溶液（如鹽水、葡萄糖、乳酸林格氏液）

稀釋溶液（例如注射用水、簡單緩沖液或鹽）

小分子藥物不易受熱影響 

使用終端滅菌時，產品配制和灌裝可以在不太嚴格的控制環境中進行。這意味著制造商可以以較少的資本投資和較低的運營成本生產終端滅菌產品。

最終，如果藥品能夠承受滅菌步驟，則終端滅菌是實現高水平無菌保證的最佳選擇，同時不會增加流程的復雜性、成本和額外的監管審查。

無菌工藝 Aseptic processing

無菌工藝不是在工藝結束時進行滅菌，而是在灌裝前對制造和包裝組件進行滅菌，然后在高度受控的環境中生產藥品；工藝結束時無需滅菌。因此，明確界定的無菌包裝至關重要，理想情況下，包裝越簡單越好。在無菌環境中添加不必要的工藝步驟會造成過多的復雜性和成本。

為了在無菌操作過程中創造一個清潔、無污染的環境，制造商采用不間斷的單向 HEPA 過濾空氣來創造 A 級/ISO 5 級空間。無菌灌裝線還依賴于屏障系統，例如限制進入屏障系統 (RABS) 或隔離器。這些屏障系統提供局部 A 級環境，并最大限度地減少外部元素對灌裝過程的侵入。

隨著生物制劑以及細胞和基因療法的興起，需要無菌工藝處理的藥物越來越多，因為它們無法承受輻射或熱滅菌步驟。

無菌工藝處理通常用于：

疫苗

單克隆抗體

抗體-藥物偶聯物

mRNA和寡核苷酸

細胞和基因治療

盡管無菌工藝流程中不包含最后的滅菌步驟，但完備的設施和設備設計，加上嚴格的質量流程，可以生產出安全有效的藥品，否則這些藥品無法適用腸外給藥。

資本和運營考慮

從資本和運營角度來看，終端滅菌比無菌工藝更具成本效益，這主要是因為其監管要求不那么嚴格。無菌工藝包括對昂貴設備的投資，例如隔離器，這需要專門的操作員。此外，由于它需要更高的潔凈室等級，因此 HVAC 成本也會上升。例如，終端滅菌產品可以在 C 級/ISO 8（運行中）環境中灌裝，而無菌灌裝必須在 A 級/ISO 5 環境中進行。

哪種方法適合？

在選擇終端滅菌和無菌工藝時，沒有一刀切的解決方案。然而發現，人們更傾向于默認使用無菌工藝進行生產，因為它更適合敏感產品。隨著大分子和生物 API 的數量不斷增加，需要無菌工藝處理方法的產品數量也將隨之增加。盡管如此，由于終端滅菌在成本、簡單性和監管要求方面具有顯著優勢，因此只要有可能，它就應該成為腸外藥物制造的首選方案。

文章內容翻譯自：The difference between aseptic processing and terminal sterilization，Nate Smart