外科醫(yī)生近日將一個(gè)大鼠胚胎的腎臟組織移植到另一個(gè)大鼠胚胎中。這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人、日本東京慈惠會醫(yī)科大學(xué)腎病學(xué)家Takashi Yokoo說，這項(xiàng)手術(shù)是未來將豬胚胎腎臟移植到?jīng)]有腎臟功能的人類胚胎內(nèi)的第一步。相關(guān)成果公布在預(yù)印本服務(wù)器bioRxiv上。

移植的組織長成了一個(gè)具有可識別結(jié)構(gòu)的腎臟，宿主的血管開始滲入腎臟。圖片來源：K. Morimoto

據(jù)《自然》報(bào)道，Yokoo表示，“這是同類項(xiàng)目中的第一個(gè)”。研究人員以前曾將細(xì)胞和羊水注射到包括人類在內(nèi)的胚胎中，但這是子宮內(nèi)器官和組織移植的首次報(bào)道。

在出生前移植一個(gè)器官，可以使其和胚胎一起生長發(fā)育，這樣器官在胚胎出生時(shí)就能發(fā)揮作用，并降低排異反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

“這是很有趣的實(shí)驗(yàn)。”澳大利亞瑪塔母親醫(yī)院產(chǎn)科醫(yī)生Glenn Gardener說。

在這一研究中，Yokoo和同事對大鼠胚胎進(jìn)行了基因編輯，使其在腎臟中表達(dá)一種綠色熒光蛋白，以便跟蹤組織。然后，他們從大鼠胚胎中提取綠色熒光腎臟組織，并用一根細(xì)針將其插入在母鼠子宮內(nèi)發(fā)育18天的另一個(gè)大鼠胚胎的背部皮膚下。大鼠胚胎約在正常妊娠期22天后出生。

研究顯示，這些組織逐漸發(fā)育，形成被稱為腎小球的廢物過濾單元以及分化良好的內(nèi)外腎結(jié)構(gòu)。兩周半后，腎臟開始產(chǎn)生尿液。“這條時(shí)間線被認(rèn)為幾乎與正常發(fā)育時(shí)間線相同。”Yokoo表示。由于移植的腎臟沒有連接輸尿管，尿液無處排泄，因此研究人員必須不斷排空腎臟，直到這些大鼠在5個(gè)月大時(shí)被實(shí)施安樂死。

接受移植手術(shù)的4只懷孕大鼠有9個(gè)胚胎，其中8個(gè)發(fā)育出了綠色熒光腎臟。Yokoo推測，在另一個(gè)大鼠胚胎中移植的組織可能沒有嵌入。

對腎臟的仔細(xì)觀察顯示，大鼠胚胎的血管在移植的組織中生長，這使得后者不太可能被免疫系統(tǒng)排斥。Gardener說，出現(xiàn)器官移植排斥反應(yīng)的一個(gè)主要原因是供體血管與宿主的身體不相容。“在該研究中，宿主‘滲入’了器官，這真的很不簡單。”

Yokoo的長期目標(biāo)是將豬胚胎的腎臟移植到患有波特綜合征的人類胚胎體內(nèi)。患有波特綜合征的胚胎在母體內(nèi)沒有發(fā)育出功能正常的腎臟，通常在出生后數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡。

為測試異種移植——將動(dòng)物器官移植到另一個(gè)物種的受體內(nèi)，Yokoo將小鼠腎臟組織移植到大鼠胚胎體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)在4只大鼠身上取得了成功，腎臟發(fā)育了10天，沒有出現(xiàn)排異反應(yīng)。之后，組織顯示出排異反應(yīng)的跡象，但可以通過免疫抑制藥物來抑制。Yokoo說，與成人組織相比，胚胎組織不太可能誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，這意味著在移植前不需要進(jìn)行基因改造以避免排異反應(yīng)。

到目前為止，研究人員已經(jīng)嘗試對完全發(fā)育的器官進(jìn)行基因改造，以使異種移植更接近臨床試驗(yàn)。上個(gè)月，美國外科醫(yī)生首次將基因編輯豬的腎臟移植到成年活體中。此外，他們還曾將基因編輯的豬心臟移植到人體內(nèi)，并將基因編輯的豬腎和肝臟移植到缺乏腦功能的人體內(nèi)。

Yokoo透露，他還對11頭母豬的38個(gè)豬胚胎進(jìn)行了豬-豬胚胎移植，并生下了18頭接受移植的仔豬，相關(guān)結(jié)果尚未發(fā)表。他還在狨猴身上進(jìn)行了豬-猴胚胎移植，并希望幾個(gè)月內(nèi)在食蟹猴身上進(jìn)行移植。

研究器官移植的日本小樽商科大學(xué)醫(yī)學(xué)人類學(xué)家Maria Yasuoka說，Yokoo的實(shí)驗(yàn)是人類異種移植道路上“小小的第一步，但卻是非常重要的一步”。

Gardener說，研究結(jié)果令人振奮，但離適用于人類還有很長的路要走。其他研究人員對此表示贊同。“原則上，子宮內(nèi)器官移植是一個(gè)驚人的概念。”美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)胚胎干預(yù)專家Ahmet Baschat說，“從科學(xué)上說，這很新穎，是一個(gè)開始。”但Baschat表示，他不會對此過于興奮。

Yokoo已經(jīng)開始與公眾接觸，告知他們?nèi)祟惻咛ギ惙N移植的好處，以期贏得信任。他還計(jì)劃向其所在大學(xué)和醫(yī)院的倫理委員會以及日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出相關(guān)人體研究的申請。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1101/2024.04.15.589452