在問到一些新建企業的質量管理體系建立進度時，常常回答說：嗯，我們有**個文件，現在完成了**，大約會在什么時候完成。。。還有的會說，我們有某某企業的文件模板，所以巴拉巴拉。以及：你有沒有某某文件的模板，能不能給我們巴拉巴拉。
難道，質量體系的建立，只是完成GMP文件多少個嗎？
考核質量體系的建立與否，只是有沒有完成文件體系嗎？
所以，是不是應該考慮一下質量量度Quality metrics呢？一個成熟的質量體系，最終體現出來的，當然應該是合格率的保證和持續提升、投訴退貨率的降低和持續下降，以及，比如偏差和實驗室錯誤的發生率、變更控制的效果與及時性、產品回顧中的良好趨勢、質量風險管理的有效、對產品生產和質量控制的知識管理的不斷提升。。。
那么，到底怎樣去看質量體系的建立與否、體系水平呢？
帶著這個問題，最近，我又開始重新研究FDA的《藥品CGMP符合性的質量體系方式》指南，重新理解質量體系，以及六大體系的關系：
1. 六大體系思路
生產、設施設備、實驗室控制、物料、包裝貼簽五大體系涵蓋在質量體系內，它們之間也相互交聯。這個意思，盯著這個圖中的幾個圈圈多看幾眼，自然就很容易理解。
FDA提出的這六大體系思路，并不是建立質量體系的指引，而是FDA對藥品生產企業的檢查框架。順著這個六大體系圖，再去看FDA的CPGM7356.002，在每個體系的檢查重點前，都有這樣一句話，不厭其煩地重復了六次：
對以下內容，企業應當具有書面批準的程序和由此產生的記錄。應當盡可能觀察核實企業是否遵守了這些書面程序。檢查領域不僅限于成品，也可能包含組分和過程物料。這些領域可能表明不僅本系統存在缺陷，而且其它系統也存在需要擴大涵蓋范圍的缺陷。檢查時除了質量體系以外，還選擇這個體系來檢查時，下列內容都應當涵蓋，只不過涵蓋的深度可能因檢查結果而異。
FDA對工廠的檢查是基于風險的方式。他們把工廠管理分成六大體系，除了質量體系必檢以外，其它體系根據具體的產品、風險情況選擇性檢查。所以，他說如果選擇了檢查這個體系，那這下面的內容都要檢查。如果發現問題，不僅僅是這個體系有問題，其它體系也可能存在相關的問題或者問題的原因，可能需要擴大檢查范圍。
這，也是對圖形中那幾個圈圈之間涵蓋與互相交疊部分的實際說明。五大體系的圈圈除了都在質量體系內以外，任何一個圈圈都與另外四個圈圈全部有交疊。
2. 制劑生產企業的質量體系
制劑企業的六大體系檢查程序，在CPGM7356.002中（最近更新:2022年9月16日）。
在質量體系的檢查內容之前，有這樣一段話：
對質量體系的檢查評估分兩個階段。第一階段是評估質量部門是否有充分的職責去審核和批準所有與生產、質量控制和質量保證相關的程序并確保程序充分適合于其預期的用途，包括相關的記錄保存系統；第二階段是評估收集的數據來發現質量問題。而這些質量問題可能鏈接至檢查范圍內的其它主要體系。
制劑企業質量體系的檢查重點，包括16大方面：
1）對委外操作和物料供應商的質量監管；
2）對質量體系的建立、實施、監督和持續改善管理（將質量風險管理與知識管理相結合）；
3）質量風險管理程序；
4）產品回顧；
5）投訴審核；
6）差異與失敗調查；
7）對所生產的所有產品的變更管理；
8）批準的申請產品的變更報告；
9）否決Rejects；
10）穩定性失敗；
11）隔離產品；
12）驗證；
13）cGMP人員的培訓和資質確認；
14）在整個產品生命周期內持續監測產品質量和工藝性能的程序；
15）返工/再加工；
16）退貨/補救
3. 原料藥生產企業的質量體系
原料藥企業的六大體系檢查程序，是在CPGM7356.002F中（最近更新時間2015年9月11日）。
在質量體系的檢查內容之前，同樣也有類似的檢查的兩個階段的話：
同樣，在質量體系和其它每個體系的檢查重點之前，也有要有書面程序、發現的缺陷可能關系到其它體系的缺陷等等這樣一段話：
原料藥企業質量體系的檢查重點，包括14大方面：
1）確保實現質量單位職責的充足的員工
2）定期的產品質量回顧
3）投訴審核
4）與生產和檢測相關的差異和失敗調查
5）變更控制
6）退貨/補救
7）否決
8）原料放行系統
9）自上次檢查以來生產的批次，以評估由于工藝問題而造成的否決或用途轉變（例如，從藥用轉為非藥用）
10）返工/再加工
11）召回
12）穩定性失敗
13）驗證
14）質量控制單位職能的人員的培訓和資質確認
對原料藥的QS檢查，參考規范是ICH Q7的以下章節：
第2章：質量管理
第13章：變更控制
第14章：物料否決和回用
第15章：投訴和召回
第16章：委托制造商（包括實驗室）
QS檢查重點，制劑企業的16條和原料藥企業的14條對比，除了制劑的已批準藥品的變更報告這個內容更多的與美國的藥品監管要求相關以外，其它項目的不同，有些是由于原料藥與制劑管理內容或重要程度不同，有些，可能是因為程序更新時不夠完善。比如：
在制劑QS中列出但原料藥QS中未列出的：
制劑2）質量體系的開發實施監測完善，原料藥企業同樣需要重視；
制劑3）質量風險管理程序，原料藥企業也應該重視。風險的直接影響不同，但風險的識別管理相同。原料藥的生命周期中實施質量風險管理，對于雜質引入來說更是源頭管理。
制劑11）隔離產品，對原料藥管理來說應該對應的是防止差錯和混淆。
制劑14）在整個產品生命周期內對工藝性能和產品質量的持續監測，特別強調這一點，是強調要將出現的重大問題報告給高層管理者。而對原料藥來說，工藝性能和產品質量的持續監測，則通過產品回顧、驗證、變更控制來實現，并持續改善。
制劑1）對委外操作和物料供應商的監督管理，對原料藥來說也是需要管理的。而原料藥8）有個原料放行系統，除了適當性的評估后批準放行以外，也可以關聯到供應商的性能監督活動中。
在原料藥QS中列出而制劑QS未列的：
原料藥1）確保實現質量單位職責的充足員工，對制劑來說也是重要的，也許這項內容包含在了制劑2）質量體系中。
原料藥9）自上次檢查以來生產的批次中由于工藝問題造成的否決和轉為它用的情況，對制劑來說，“否決”這項中已經包括了，而轉為它用，對制劑來說基本不存在，但是，在實際工作中，是存在不合格的制劑轉給原料藥企業的可能性的。
