摘要
本文以我國生物等效性研究相關(guān)指導(dǎo)原則為主要依據(jù)，參考國際先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)要求，結(jié)合循環(huán)系統(tǒng)藥物特點，對循環(huán)系統(tǒng)藥物口服固體制劑仿制藥生物等效性研究給出幾點考慮。
循環(huán)系統(tǒng)包括心血管系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)，是分布于全身各部的連續(xù)封閉管道系統(tǒng)。常見的循環(huán)系統(tǒng)疾病多為慢性疾病，具有發(fā)病循序或隱匿，用藥周期長的特點。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，全球循環(huán)系統(tǒng)疾病引致的死亡占所有死亡人數(shù)的32%。循環(huán)系統(tǒng)疾病為我國居民常見疾病，患病率處于上升趨勢，死亡率同樣居各類疾病死亡率之首。因此，用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物研發(fā)成為研究和關(guān)注的重點。
自2015年國務(wù)院發(fā)布了一系列關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度，以及開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見，國家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)發(fā)布了相關(guān)技術(shù)要求用以指導(dǎo)仿制藥的研究開發(fā)，本文對以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的口服固體制劑仿制藥生物等效性（BE）研究進(jìn)行探討，旨在結(jié)合循環(huán)系統(tǒng)藥物特點，對循環(huán)系統(tǒng)藥物口服固體制劑仿制藥BE研究給出幾點考慮，促進(jìn)該類藥物BE研究的開展。
1、 概 述
1.1 循環(huán)系統(tǒng)藥物
從治療領(lǐng)域上循環(huán)系統(tǒng)藥物主要分為抗心力衰竭藥物、抗高血壓藥物、抗心律失常藥物、抗心絞痛藥物、調(diào)血脂藥及抗動脈粥樣硬化藥物等。從作用機(jī)制角度，常見的循環(huán)系統(tǒng)藥物中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥既有抗心力衰竭又有抗高血壓作用；β受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥可用于抗心力衰竭、抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛的治療；血管擴(kuò)張藥物可以擴(kuò)張血管，增加血液流通；抗血小板聚集藥物可以抑制血小板聚集，防止血栓的形成；抗凝及促纖溶藥物可以延長凝血時間，防止血液過度凝結(jié)；而調(diào)血脂藥包括降低三酰甘油的藥物、減少低密度脂蛋白合成的藥物、降低膽固醇的藥物。
1.2 生物等效性研究
生物等效性一般是指在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的BE研究是通過測定可獲得的生物基質(zhì)（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動力學(xué)參數(shù)作為終點指標(biāo)，藉此反映藥物釋放并被吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動力學(xué)終點指標(biāo)Cmax和藥時曲線下的面積（AUC）進(jìn)行評價。口服固體制劑仿制藥通常需要開展BE研究以證明與原研藥的生物等效性。
我國BE研究相關(guān)指導(dǎo)原則包括《以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《高變異藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《生物等效性研究的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則》等。截至2023年12月，國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)發(fā)布了多個針對特定藥物的生物等效性研究指導(dǎo)原則，其中循環(huán)系統(tǒng)藥物的指導(dǎo)原則情況見表1。
對于可豁免BE研究的循環(huán)系統(tǒng)仿制藥本文不再討論，具體可參考《可豁免或簡化人體生物等效性（BE）試驗品種》，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）《M9：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》等。
2、 生物等效性研究的一般考慮及案例
2.1 研究類型
胃腸道pH、胃排空、小腸轉(zhuǎn)運、刺激膽汁流和胰腺分泌、內(nèi)臟血流量等均可影響藥物的生物利用度。食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進(jìn)行餐后BE研究來評價進(jìn)食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后BE研究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1 h或飯后2 h服用）時，則可不進(jìn)行餐后BE研究。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后2種條件下的BE研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險，則僅需進(jìn)行餐后BE研究。對于口服調(diào)釋制劑，建議進(jìn)行空腹和餐后BE研究。
2.1.1 鹽酸樂卡地平片
樂卡地平是第3代二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，適用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓，用法用量：每日1次，餐前15 min口服。高脂餐后2 h內(nèi)口服樂卡地平，其生物利用度將增加4倍。因此，應(yīng)在餐前服用樂卡地平。考慮到餐后服用樂卡地平時生物利用度較空腹條件下顯著增加，存在安全性風(fēng)險，因此建議鹽酸樂卡地平片僅開展空腹BE研究。
2.2 試驗設(shè)計
試驗設(shè)計應(yīng)該能夠從其他影響因素中區(qū)分出制劑的影響，根據(jù)藥物特點，可選用：①兩制劑、單次給藥、交叉試驗設(shè)計；②兩制劑、單次給藥、平行試驗設(shè)計；③重復(fù)試驗設(shè)計。一般推薦兩周期、兩序列的單劑量交叉試驗，周期間應(yīng)設(shè)計足夠的清洗期，清洗期應(yīng)足以確保在受試者第二周期開始時藥物濃度低于生物分析定量下限。通常清洗期至少為7個消除半衰期。
循環(huán)系統(tǒng)藥物仿制藥一般采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計，由于藥物的作用機(jī)制和特點，也會涉及重復(fù)交叉設(shè)計和平行設(shè)計。
重復(fù)交叉設(shè)計包括部分重復(fù)（如兩制劑、三周期、三序列）或者完全重復(fù)（如兩制劑、四周期、兩序列），適用于高變異藥物（HVD）（個體內(nèi)變異≥30%）和窄治療指數(shù)（NTI）藥物。對于HVD，可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將等效性評價標(biāo)準(zhǔn)做適當(dāng)比例的調(diào)整。其優(yōu)勢在于可以入選較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗，但該調(diào)整應(yīng)有充分的依據(jù)，不僅需要文獻(xiàn)證據(jù)，還需要根據(jù)研究結(jié)果進(jìn)行充分評估；缺點在于試驗時間較長，受試者容易脫落等。NTI藥物一般是指劑量或血藥濃度的微小變化即可能導(dǎo)致治療失敗和/或嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，進(jìn)而危及生命，或者導(dǎo)致永久或嚴(yán)重的殘疾或功能喪失的藥物。進(jìn)行該類藥物生物等效性評價時，應(yīng)采用更嚴(yán)格的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)參比制劑的變異程度調(diào)整等效界值，并比較受試制劑與參比制劑的個體內(nèi)變異，以保證有效性和安全性。
在某些特定情況下（例如半衰期較長的藥物），也可以使用平行組設(shè)計。平行組設(shè)計因個體間變異給試驗帶來的影響較交叉設(shè)計大，應(yīng)有更嚴(yán)格的受試者入選條件，如年齡、性別、體質(zhì)量、疾病史等，且需使用合理的隨機(jī)化方案確保組間的基線水平均衡以得到更好的組間可比性。
2.2.1 替米沙坦片
替米沙坦可選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ（AⅡ）與大多數(shù)組織上（如血管平滑肌和腎上腺）血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體（AT1）的結(jié)合，從而抑制AⅡ的血管收縮及醛固酮分泌作用。在20～160 mg劑量，口服替米沙坦的藥代動力學(xué)是非線性的，當(dāng)劑量增加時，血漿濃度（Cmax和AUC）的增加較成比例增加更為明顯。替米沙坦片BE研究可以考慮采用重復(fù)交叉設(shè)計和參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性（RSABE）方法。若采用此方法，應(yīng)提供生物等效性參數(shù)AUC和/或Cmax高變異的證據(jù)（即個體內(nèi)變異≥30%），不滿足要求的藥代動力學(xué)參數(shù)不應(yīng)采用RSABE方法。
2.2.2 沙庫巴曲纈沙坦鈉片
沙庫巴曲纈沙坦鈉片用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭[美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA) Ⅱ-Ⅳ級，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%）]成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險，口服吸收后，其在體內(nèi)的主要成分為沙庫巴曲和纈沙坦。在試驗設(shè)計階段，應(yīng)基于已有的文獻(xiàn)資料、預(yù)試驗結(jié)果等，充分分析參比制劑生物藥劑學(xué)特征和體內(nèi)過程，估算沙庫巴曲和纈沙坦的主要藥代動力學(xué)參數(shù)（Cmax、AUC0-t和AUC0-∞）的個體內(nèi)變異系數(shù)，并計算所需受試者樣本量。為減小受試者樣本量，亦可采用部分重復(fù)（如兩制劑、三周期、三序列）或者完全重復(fù)（如兩制劑、四周期、兩序列）的試驗設(shè)計。
2.2.3 華法林鈉片
華法林為雙香豆素類中效抗凝藥，其作用機(jī)制為競爭性對抗維生素K的作用，抑制肝細(xì)胞中凝血因子的合成，還具有降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。華法林鈉片為NTI藥物，其有效劑量與中毒劑量（或有效濃度與中毒濃度）接近，毒性嚴(yán)重且具有無癥狀或不可逆性，低于有效濃度可能導(dǎo)致嚴(yán)重且危及生命的并發(fā)癥，需要根據(jù)藥效學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行治療監(jiān)測，且個體內(nèi)變異較低。因此建議本品BE研究采用完全重復(fù)交叉設(shè)計，以根據(jù)參比制劑的變異程度調(diào)整等效界值，并比較受試制劑與參比制劑的個體內(nèi)變異。
2.2.4 地高辛片
地高辛具有正性肌力、負(fù)性頻率以及心臟電生理作用，消除半衰期平均為36 h。地高辛片為NTI藥物，其有效濃度與中毒濃度接近，低于有效劑量或濃度可能導(dǎo)致治療失敗，需要根據(jù)藥代動力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行治療監(jiān)測，具有較低或中等程度的個體內(nèi)變異，臨床應(yīng)用中劑量調(diào)整幅度較小（小于20%）。因此建議本品開展單劑量、兩制劑、兩序列、完全重復(fù)、四交叉體內(nèi)空腹與餐后BE研究，同時研究過程中需注意監(jiān)測受試者的不良事件，清洗期至少2周，并且需繼續(xù)采集至少3個半衰期的血樣。
2.2.5 利伐沙班片
利伐沙班片是一種高選擇性直接抑制Xa因子的口服抗凝藥，利伐沙班在人體內(nèi)暴露量-效應(yīng)關(guān)系陡峭，其生物利用度隨著劑量增高而下降，且飲食狀態(tài)對不同規(guī)格利伐沙班片吸收的影響不同。結(jié)合藥物作用特點，建議本品采用兩序列、兩交叉、四周期、完全重復(fù)試驗設(shè)計，開展單次給藥的空腹及餐后BE研究。在統(tǒng)計分析時，采用（ABE）方法，Cmax、AUC 0-t、AUC0-∞受試制劑與參比制劑幾何均值比值的90%置信區(qū)間應(yīng)在80.00%~125.00%；同時，受試制劑與參比制劑個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差比值的雙側(cè)90%置信區(qū)間上限應(yīng)≤2.5。
2.2.6 達(dá)比加群酯膠囊
達(dá)比加群及其乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物是競爭性直接凝血酶抑制藥。達(dá)比加群酯膠囊口服給藥后迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是達(dá)比加群酯膠囊在血漿中的活性成分。達(dá)比加群在療效和安全性方面表現(xiàn)出陡峭的暴露量-效應(yīng)關(guān)系。本品建議采用完全重復(fù)、四交叉的試驗設(shè)計開展空腹與餐后BE研究；建議檢測物質(zhì)為血漿中游離（非結(jié)合）達(dá)比加群和總達(dá)比加群（達(dá)比加群葡糖醛酸結(jié)合物完全堿解后非結(jié)合+結(jié)合的達(dá)比加群），以游離（非結(jié)合）達(dá)比加群和總達(dá)比加群（非結(jié)合+結(jié)合的達(dá)比加群）作為生物等效性評價指標(biāo)。同時，應(yīng)使用方法，BE界值為80.00~125.00%，并比較受試制劑和參比制劑個體內(nèi)變異情況，個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差比值的雙側(cè)90%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于2.5。
2.2.7 苯磺酸氨氯地平片
氨氯地平是一種二氫吡啶鈣拮抗藥，能夠抑制鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌和心肌，其半衰期較長，終末消除半衰期約為30～50 h。目前，國際上對長半衰期藥物尚無統(tǒng)一定義，但一般是指半衰期超過24 h的藥物。若試驗設(shè)計了足夠長的清洗期，苯磺酸氨氯地平片可以采用單次給藥的交叉試驗設(shè)計進(jìn)行BE研究。交叉設(shè)計難以實施時，可采用平行試驗設(shè)計。無論交叉設(shè)計還是平行設(shè)計，均應(yīng)有足夠長的生物樣品采集時間，以覆蓋藥物通過腸道并被吸收的時間段。可分別用Cmax和適當(dāng)截取的AUC來描述藥物濃度的峰值和總暴露量。對于苯磺酸氨氯地平片，可用AUC0-72 h來代替AUC0-t或AUC0-∞。但對于藥物分布和消除個體內(nèi)變異較大的藥物，則不能采用截取的AUC評價生物等效性。
2.3 受試者
一般情況下，BE研究采用健康受試者，受試者的選擇一般應(yīng)符合：①年齡在18周歲以上（含18周歲）；②應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；③如果研究藥物擬用于2種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例；④如果研究藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選60歲以上的受試者；⑤入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力。篩選受試者時的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。
循環(huán)系統(tǒng)仿制藥BE研究一般采用健康受試者。采用健康受試者進(jìn)行BE研究，需要關(guān)注可能發(fā)生的不良事件，其中藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況因個體差異、藥物作用機(jī)制以及藥品質(zhì)量等情況有所不同。部分循環(huán)系統(tǒng)藥物的說明書中除藥物不良反應(yīng)的具體說明外，可能提出警示，如：①直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物如，替米沙坦片、奧美沙坦酯片、纈沙坦氫氯噻嗪片等會警示避免在妊娠婦女中使用；②降壓藥可能會引起健康受試者發(fā)生直立性低血壓，如拉西地平片、鹽酸貝那普利片、硝苯地平緩釋片等；③抗凝血藥物，如達(dá)比加群酯膠囊、利伐沙班片等則容易造成出血風(fēng)險。故在循環(huán)系統(tǒng)藥物BE研究中需根據(jù)藥物的藥理作用特點充分保障受試者權(quán)利和利益。
2.4 給藥方案
對于常釋片劑和膠囊，建議采用申報的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后BE研究。循環(huán)系統(tǒng)藥物BE研究一般采用單次給藥方式，給藥劑量為申報規(guī)格的最高規(guī)格，通常最高規(guī)格的制劑可以一個單位（單片或單粒）服用。如生物樣品分析方法靈敏度不足，則可在安全性允許的條件下，在說明書單次服藥劑量范圍內(nèi)同時服用多片/粒最高規(guī)格制劑。
2.5 采血點的設(shè)計
無論交叉設(shè)計還是平行設(shè)計，均應(yīng)有足夠長的生物樣品采集時間，以覆蓋藥物通過腸道并被吸收的時間段。建議恰當(dāng)?shù)卦O(shè)定樣品采集時間，使其包含吸收、分布、消除相。一般建議每位受試者每個試驗周期采集12~18個樣品，其中包括給藥前的樣品。采樣時間不短于3個末端消除半衰期。
2.5.1 阿司匹林腸溶片
阿司匹林腸溶片是一種延遲釋放制劑，其主要成分乙酰水楊酸在吸收前、吸收期間和吸收后，可轉(zhuǎn)化成主要代謝產(chǎn)物水楊酸，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎途徑排泄。乙酰水楊酸的消除半衰期很短，水楊酸的消除速率受給藥劑量的影響。血漿中乙酰水楊酸和水楊酸的達(dá)峰時間不同，餐后給藥阿司匹林吸收延遲，建議合理設(shè)計樣品采集時間點，使其包含吸收、分布及消除相。良好的采血點設(shè)計，將有助于獲得可靠的藥代動力學(xué)參數(shù)。生物樣品采集、樣品預(yù)處理及分析檢測過程中，應(yīng)對影響檢測準(zhǔn)確度的因素加以控制，保證乙酰水楊酸和水楊酸檢測結(jié)果的可靠性，并在提交的資料中報告2種檢測物質(zhì)轉(zhuǎn)化程度的評估結(jié)果。建議以乙酰水楊酸的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評價的指標(biāo)，水楊酸的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。
2.5.2 依折麥布片
依折麥布是一種選擇性腸膽固醇吸收抑制藥，在人體內(nèi)廣泛結(jié)合成具有藥理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麥布-葡萄糖苷酸），血漿中依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物的清除較為緩慢，且達(dá)峰時間不同。建議依折麥布片BE研究適當(dāng)增加采血點，合理設(shè)計樣品采集時間，使其包含吸收、分布及消除相，同時檢測血漿中的依折麥布和總依折麥布（依折麥布+依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物），以依折麥布和總依折麥布（依折麥布+依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物）的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評價指標(biāo)。
2.6 檢測物質(zhì)和評價指標(biāo)
BE研究中，檢測物質(zhì)和評價指標(biāo)的確定至關(guān)重要。一般推薦僅測定原形藥物，因為原形藥物的藥時曲線比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。對于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，如果同時滿足以下2點，則應(yīng)同時予以測定：①代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，如源自首過效應(yīng)或腸道內(nèi)代謝等；②代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內(nèi)的所有藥物。建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。如果原形藥物濃度過低，不足以獲得生物樣品中足夠長時間的藥物濃度信息，則可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)評價生物等效性。
一般情況下，用于評價生物等效性的藥代動力學(xué)參數(shù)推薦采用實測藥物峰濃度Cmax評價吸收速度。藥物濃度達(dá)峰時間tmax也是評價吸收速度的重要參考信息。對于單次給藥研究，建議采用AUC0-t和AUC0-∞評價吸收程度，特定情況下，可能需要增加部分暴露量指標(biāo)來觀測早期暴露值。對于半衰期較長的口服常釋制劑，若藥物分布和清除個體內(nèi)變異較小，可用AUC0-72 h來代替AUC0-t或AUC0-∞。若藥物分布和消除個體內(nèi)變異較大，則不能采用截取的AUC評價生物等效性。
循環(huán)系統(tǒng)藥物中很多藥物在進(jìn)入人體后會形成活性代謝產(chǎn)物，需在BE研究中進(jìn)行評價。上文中已列舉的藥物很多不僅僅需要檢測原形藥物，還涉及其活性代謝產(chǎn)物，例如達(dá)比加群酯膠囊、依折麥布片、阿司匹林腸溶片等。此外，在有充分證據(jù)的情況下，可采用截取的AUC來評價半衰期較長藥物的生物等效性，例如苯磺酸氨氯地平片等。
2.6.1 阿托伐他汀鈣片
阿托伐他汀為人工合成的HMG-CoA還原酶抑制藥，屬于他汀類降血脂藥。阿托伐他汀鈣片在BE研究樣本檢測時需要檢測血漿中阿托伐他汀以及其活性代謝產(chǎn)物對位羥基阿托伐他汀和鄰位羥基阿托伐他汀的濃度，以血漿中阿托伐他汀受試制劑與參比制劑幾何均值比的90%置信區(qū)間為主要評價指標(biāo)，活性代謝產(chǎn)物進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。
2.6.2 辛伐他汀片
辛伐他汀片用于治療高脂血癥、冠心病合并高膽固醇血癥等。辛伐他汀是一種前藥，給藥后水解為活性形式β-羥基酸，即辛伐他汀酸。對于辛伐他汀片BE研究，建議以辛伐他汀的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評價的指標(biāo)，辛伐他汀酸的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。
2.6.3 鹽酸貝那普利片
鹽酸貝那普利片用于治療各期高血壓、充血性心力衰竭等。貝那普利在體內(nèi)水解為活性代謝產(chǎn)物貝那普利拉。對于鹽酸貝那普利片BE研究，建議檢測血漿中的貝那普利及其活性代謝產(chǎn)物貝那普利拉，以貝那普利的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評價的指標(biāo)，生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)為Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的受試制劑與參比制劑幾何均值比的90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%，貝那普利拉的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。
2.6.4 奧美沙坦酯片
奧美沙坦酯是一種前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收水解為奧美沙坦，后者為選擇性AT1拮抗藥。奧美沙坦酯迅速、完全地轉(zhuǎn)化為奧美沙坦后，不再進(jìn)一步代謝。建議奧美沙坦酯片BE研究的檢測物質(zhì)和生物等效性評價指標(biāo)均為代謝產(chǎn)物奧美沙坦。
2.6.5 纈沙坦氫氯噻嗪片
纈沙坦氫氯噻嗪片為復(fù)方制劑，纈沙坦是一種特異性AngⅡ受體拮抗藥，氫氯噻嗪為噻嗪類利尿劑，單獨口服纈沙坦后，2～4 h血漿濃度達(dá)峰。氫氯噻嗪口服后吸收迅速（tmax大約為2 h）。與纈沙坦同服，可使氫氯噻嗪的生物利用度降低約30%，與氫氯噻嗪合用不會顯著影響纈沙坦的藥代動力學(xué)。復(fù)方制劑的BE研究一般要求其各單藥均需檢測，且滿足生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。因此建議本品BE研究中檢測物質(zhì)和評價指標(biāo)為纈沙坦和氫氯噻嗪，因二者藥代動力學(xué)特征存在一定的差異，故同樣需要關(guān)注采血點的設(shè)計，以充分表征各單藥的藥代動力學(xué)特征。
2.7 統(tǒng)計方法
若選擇兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計或平行組設(shè)計，應(yīng)采用ABE方法進(jìn)行BE統(tǒng)計分析；若選擇部分重復(fù)或完全重復(fù)交叉設(shè)計，則可采用ABE方法或RSABE方法。與ABE方法相比，RSABE方法可依據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異適當(dāng)調(diào)整等效性界值。
采用ABE方法評價時，應(yīng)以主要藥代動力學(xué)參數(shù)（AUC和Cmax）受試制劑與參比制劑幾何均值比的90%置信區(qū)間落在80.00%~125.00%為等效標(biāo)準(zhǔn)。循環(huán)系統(tǒng)藥物仿制藥大部分采用ABE方法進(jìn)行BE統(tǒng)計分析。
對于HVD，例如前文所述替米沙坦片和沙庫巴曲纈沙坦鈉片等，如采用重復(fù)交叉設(shè)計，其統(tǒng)計方法分為下列3步：①計算參比制劑的個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差（SWR）；②計算(YT-YR)2-θS2WR的單側(cè)95%置信區(qū)間上限；③等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)為若(YT-YR)2-θS2WR的單側(cè)95%置信區(qū)間上限小于等于零，同時，制劑間主要藥代動力學(xué)參數(shù)的幾何均值比的點估計值在80.00%~125.00%，可判定受試制劑與參比制劑的藥代動力學(xué)評價指標(biāo)（AUC或Cmax）具有生物等效性。若采用該統(tǒng)計方法，需要有充分的證據(jù)證明藥物具有高變異的特點，還應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果在實際研究中進(jìn)行驗證。重復(fù)交叉設(shè)計中主要藥代動力學(xué)參數(shù)個體內(nèi)變異程度不足30%時，則不能采用RSABE放寬等效性界值的方法。
對于NTI藥物，例如前文所述華法林鈉片、地高辛片等進(jìn)行生物等效性評價時，應(yīng)針對主要藥代動力學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-∞和Cmax）分別計算，并采用以下3個等效性判定標(biāo)準(zhǔn)同時進(jìn)行評價：①采用RSABE方法評價等效性，(YT-YR)2-θS2WR的單側(cè)95%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于零；②采用ABE方法評價等效性，主要藥代動力學(xué)參數(shù)的受試制劑與參比制劑幾何均值比的雙側(cè)90%置信區(qū)間應(yīng)在80.00%~125.00%；③比較受試制劑與參比制劑的個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差，σWT/σWR的雙側(cè)90%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于2.5。
3、 討論
隨著全球老齡化加重，以及缺乏對亞健康生活狀態(tài)的關(guān)注，國內(nèi)乃至全球的循環(huán)系統(tǒng)藥物需求量巨大，相對于原研藥品，仿制藥的研發(fā)有利于民眾用藥的可及性，同時可促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展。為推動仿制藥的研發(fā)，提高仿制藥質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局、藥品審評中心發(fā)布的一系列意見和指導(dǎo)原則，從政策和技術(shù)層面保障我國仿制藥研發(fā)高質(zhì)量發(fā)展。循環(huán)系統(tǒng)藥物具有高變異、窄治療指數(shù)、進(jìn)入人體后產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物、常組成復(fù)方制劑等特點，其BE研究中可能存在的問題需要在研發(fā)過程中不斷發(fā)現(xiàn)、認(rèn)識并探討。因此需要申辦方、研究者與臨床專科醫(yī)生充分評估藥物特點，參考相關(guān)指導(dǎo)原則，在倫理、科學(xué)、合規(guī)的前提下進(jìn)行相關(guān)藥物的研發(fā)，并應(yīng)時刻關(guān)注行業(yè)發(fā)展，提高藥物研發(fā)質(zhì)量，進(jìn)而促進(jìn)我國仿制藥研發(fā)。
本文選自：中國臨床藥理學(xué)雜志 第40卷 第05期
作者簡介：劉霏霏（1987-），審評員，主要從事臨床藥理專業(yè)審評工作
通信作者：王駿，博士，研究員
作者單位：國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心
