近日，北京藥監(jiān)局發(fā)布《北京市醫(yī)療器械無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查要點指南（2023版）》，內(nèi)容如下：
北京市醫(yī)療器械無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查要點指南（2023版）
無菌包裝也叫無菌屏障系統(tǒng)，其封口過程直接影響到醫(yī)療器械的保護(hù)、無菌保持、無菌打開和使用等諸多方面，是一個非常重要的特殊過程。本檢查要點指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對醫(yī)療器械無菌包裝的封口過程的認(rèn)知和把握，指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對醫(yī)療器械無菌包裝封口過程控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時，為醫(yī)療器械注冊人、備案人、受托生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱“生產(chǎn)企業(yè)”）在無菌包裝封口環(huán)節(jié)的管理要求提供參考和依據(jù)，規(guī)范無菌包裝封口過程確認(rèn)工作，保障無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。
本指南中涉及或引用的國家相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)、檢查指南等發(fā)生內(nèi)容或效力變化時，要以當(dāng)時執(zhí)行的最新版為準(zhǔn)。必要時，北京市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)重新研究修訂，以確保本指南持續(xù)符合要求。
一、適用范圍
本指南僅限于無菌包裝封口確認(rèn)的部分，并未包含無菌包裝材料微生物屏障、滅菌過程、標(biāo)簽適應(yīng)性、存儲和運輸適應(yīng)性等相關(guān)的其他驗證內(nèi)容。
本檢查指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實施醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)許可現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等涉及無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查的參考資料。
二、無菌包裝封口過程確認(rèn)
無菌包裝封口過程確認(rèn)的目的是通過一系列試驗和文件記錄，證實可以持續(xù)提供可被接受的無菌包裝封口過程。
進(jìn)行無菌包裝封口過程確認(rèn)，首先應(yīng)組建一個過程確認(rèn)小組以確保過程確認(rèn)工作的進(jìn)行。確認(rèn)小組的成員一般來自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、采購等部門的工作人員。確認(rèn)小組應(yīng)制定過程確認(rèn)方案并按照方案完成過程確認(rèn)工作。
無菌包裝封口過程確認(rèn)應(yīng)至少按順序包括安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)。
（一）安裝確認(rèn)（IQ）
安裝確認(rèn)用來證明設(shè)備已被正確安裝和計量，保證設(shè)備可以保持關(guān)鍵過程受控。一般情況下，安裝確認(rèn)考慮的方面至少應(yīng)包括：
1.設(shè)備設(shè)計特點；
2.安裝條件，如布線、效用、功能、工作電源等；
3.安全性；
4.設(shè)備的標(biāo)稱運行參數(shù)；
5.隨附的文件、印刷品、圖紙和說明書等；
6.配件清單；
7.軟件確認(rèn)；
8.環(huán)境條件，如潔凈度、溫度和濕度；
9.形成文件的操作者培訓(xùn)；
10.操作手冊和程序，如包裝封口設(shè)備操作規(guī)程。
應(yīng)規(guī)定關(guān)鍵過程參數(shù)，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時間等，這些關(guān)鍵過程參數(shù)應(yīng)得到控制和監(jiān)視，當(dāng)超出預(yù)先確定的限值時應(yīng)有報警和警示系統(tǒng)或停機(jī)。關(guān)鍵過程儀器、傳感器、顯示器、控制器等應(yīng)經(jīng)過校準(zhǔn)并有校準(zhǔn)時間表。
應(yīng)有書面的維護(hù)保養(yǎng)和清洗時間表。
如有軟件系統(tǒng)，其應(yīng)用也應(yīng)得到確認(rèn)，確保其預(yù)期功能。具體參見GB/T 19633.2-2015 中5.2.7。
（二）運行確認(rèn)（OQ）
運行確認(rèn)（OQ）是獲取安裝后的設(shè)備按運行程序使用時，其運行是在預(yù)期確定的限度內(nèi)的證據(jù)，并形成文件的過程。過程參數(shù)應(yīng)經(jīng)受所有預(yù)期生產(chǎn)條件的挑戰(zhàn)，以確保它們將生產(chǎn)出滿足規(guī)定要求的無菌屏障系統(tǒng)（封口效果）。應(yīng)在上、下極限參數(shù)下生產(chǎn)無菌屏障系統(tǒng)，并應(yīng)滿足預(yù)先規(guī)定的要求。對于密封應(yīng)考慮以下要求：
1.規(guī)定密封寬度的完整密封；
2.通道或開封；
3.穿孔或撕開；
4.材料分層或分離。
注：密封寬度技術(shù)規(guī)范的示例見YY/T 0689.5-2009中4.3.2。
一般應(yīng)根據(jù)具體的無菌包裝材料和封口設(shè)備，識別關(guān)鍵過程參數(shù)并確定各過程參數(shù)的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預(yù)熱時間等；建議利用高一級精度的設(shè)備對以上參數(shù)的特性曲線進(jìn)行確認(rèn)；對于供應(yīng)商提供極限參數(shù)或根據(jù)經(jīng)驗推知極限參數(shù)的，應(yīng)在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；對于未知極限參數(shù)的，應(yīng)通過不同的過程參數(shù)組合試驗（可以使用正交法確定過程參數(shù)組合），直到找到適宜過程參數(shù)、可接受的上限過程條件與下限過程條件。在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；每組過程參數(shù)一般應(yīng)至少試驗10個。可以使用不包含器械的無菌包裝。應(yīng)至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能。
（三）性能確認(rèn)（PQ）
性能確認(rèn)（PQ）是獲取安裝后并按運行程序運行過的設(shè)備持續(xù)按預(yù)先確定的參數(shù)運行，從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)規(guī)范的產(chǎn)品。性能確認(rèn)應(yīng)證實該過程在規(guī)定的操作條件下能持續(xù)生產(chǎn)可接受的無菌屏障系統(tǒng)。性能確認(rèn)應(yīng)包括：
1.應(yīng)使用帶有實際產(chǎn)品或模擬替代物的醫(yī)療器械包裝；
2.運行確認(rèn)中確定的過程參數(shù)；
3.產(chǎn)品包裝要求的驗證，應(yīng)至少考慮密封完整性、密封強(qiáng)度等方面的要求（見附件1，對于本身具有透氣性的材料，不要求脹破/蠕變壓力試驗），且應(yīng)在滅菌前和滅菌后分別測試；
4.過程控制和能力的保證；
5.過程重復(fù)性和再現(xiàn)性。
對過程的挑戰(zhàn)應(yīng)包括生產(chǎn)過程中預(yù)期遇到的各種情況，可包括但不限于：機(jī)器設(shè)置和程序變更，程序啟動和重啟，電力故障和波動，以及多班組（如適用）等。
挑戰(zhàn)過程應(yīng)至少包括三組生產(chǎn)運行，用適宜的抽樣來證實一個運行中的變異性和各運行間的再現(xiàn)性。一個生產(chǎn)運行的周期應(yīng)能說明過程的變化。
注：這些變量包括但不限于：機(jī)器預(yù)熱，故障停機(jī)和班組更換，正常開機(jī)和停機(jī)，以及材料的批間差等。更多要求可參考GB/T19633.2最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分“成形、密封和裝配過程的確認(rèn)的要求”中相關(guān)內(nèi)容。
（四）過程更改和再確認(rèn)
如果設(shè)備、產(chǎn)品、包裝材料或包裝過程發(fā)生改變會影響原來的確認(rèn)并會對無菌醫(yī)療器械的無菌狀態(tài)、安全性或有效性帶來影響時，應(yīng)對過程進(jìn)行再確認(rèn)。下列改變會對已確認(rèn)的過程帶來影響：
1.會影響過程參數(shù)的原材料改變；
2.安裝新的設(shè)備部件；
3.過程和/或設(shè)備從一個地點移向另一個地點；
4.滅菌過程改變；
5.質(zhì)量或過程控制顯示有下降的趨勢。
應(yīng)對再確認(rèn)的必要性進(jìn)行評價并形成文件，如果不需要對原來所有方面重新進(jìn)行確認(rèn)，再確認(rèn)時可以僅就需要再確認(rèn)的方面進(jìn)行確認(rèn)。如對于一臺新購買的設(shè)備，應(yīng)重新進(jìn)行安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)和性能確認(rèn)均可以借鑒已有的數(shù)據(jù)；對于無菌包裝材料發(fā)生變更的，可以不再進(jìn)行安裝確認(rèn)，但應(yīng)重新進(jìn)行運行確認(rèn)和性能確認(rèn)；對于一定周期后進(jìn)行重新確認(rèn)的，可以不再進(jìn)行安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)，但應(yīng)重新進(jìn)行性能確認(rèn)，性能確認(rèn)達(dá)不到要求時應(yīng)重新做運行確認(rèn)和性能確認(rèn)。由于很多微小變動會對過程的確認(rèn)狀態(tài)帶來累積性影響，宜考慮對過程進(jìn)行周期性確認(rèn)或評審。
當(dāng)有充分的積累數(shù)據(jù)可供使用時，可以采用回顧性驗證，開展回顧性驗證應(yīng)具備若干必要條件，這些條件包括：有足夠連續(xù)批次合格數(shù)據(jù)；有以數(shù)值表示的檢驗結(jié)果，檢驗結(jié)果可以進(jìn)行統(tǒng)計分析，檢驗方法經(jīng)過驗證；有完整的生產(chǎn)批記錄，記錄中工藝條件記錄明確且有關(guān)于偏差的分析說明；有關(guān)生產(chǎn)控制過程是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于受控狀態(tài)，如溫度、壓力、時間等。
如果這些數(shù)據(jù)只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數(shù)據(jù)，那么這些數(shù)據(jù)不宜作為過程確認(rèn)的依據(jù)。
三、應(yīng)形成的文件
1.證實符合上述要求應(yīng)形成文件。
2.所有文件應(yīng)保留一個規(guī)定的時間。保留期應(yīng)考慮的因素有法規(guī)要求，醫(yī)療器械或滅菌屏障系統(tǒng)的有效期和可追溯性。
3.符合要求的文件包括但不限于性能數(shù)據(jù)、技術(shù)規(guī)范、使用確認(rèn)過的試驗方法進(jìn)行試驗的實驗結(jié)果和方案，以及安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)的結(jié)果等。
4.確認(rèn)、過程控制或其他質(zhì)量決定過程的電子記錄、電子簽名和電子記錄的手寫簽名應(yīng)真實可靠。
附件：1.無菌包裝封口性能測試項目
2.無菌包裝材料選擇應(yīng)考慮的因素
3.術(shù)語和定義
4.參考依據(jù)
附件1
無菌包裝封口性能測試項目
一、無菌包裝完好性的目力檢測
可參考的標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0681.11-2014 無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第11部分 目力檢測醫(yī)用包裝密封完整性。
常見的可能出現(xiàn)的密封外觀特征：
（一）未密封區(qū)，當(dāng)包裝未形成熱封或已形成密封但隨后又分離時就形成未密封區(qū)；
（二）非均態(tài)或欠封區(qū)，發(fā)生在因過程參數(shù)不正確，盡管形成了密封但無適宜的強(qiáng)度時或由于密封參數(shù)的變化過大可能引起密封出現(xiàn)斑點和斑紋；
（三）過封區(qū)，由于密封參數(shù)過載可能引起過度密封，使包裝組件發(fā)生熔化進(jìn)而變脆，從而容易開裂；
（四）窄封，包裝在密封模中的位置不正，兩個材料偏斜，產(chǎn)品鼓脹，裁切過程中發(fā)生偏斜等這些在密封過程中有可能發(fā)生的情況產(chǎn)生窄封；
（五）通道，當(dāng)一個未密封路徑穿越整個預(yù)期的密封寬度時便形成通道；
（六）起皺/破裂，發(fā)生在形成密封之后因加工處理包裝而引起，一般發(fā)生在軟性基質(zhì)材料上；
（七）折疊，材料在形成密封前已經(jīng)被折疊；
（八）撕裂/針孔，一般發(fā)生在基質(zhì)材料上，如果目力檢驗不足以確定其可接受性，需進(jìn)一步評價。（同運行確認(rèn)OQ中“穿孔或撕裂”）
二、密封性
應(yīng)用物理試驗來證實密封的不滲透性、最小密封強(qiáng)度。
（一）拉伸密封強(qiáng)度試驗
可參考的標(biāo)準(zhǔn)： YY/T 0681.2-2010無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強(qiáng)度；YY/T 0698.5-2009 最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第5部分：透氣材料與塑料膜組成的可密封組合袋和卷材 要求和試驗方法。
該試驗通過拉伸測試一段密封部分來測量包裝密封的強(qiáng)度。該法不能用來測量接合處的連續(xù)性或其他密封性能，只能測量兩材料間密封的撕開力。
（二）脹破/蠕變試驗
可參考的標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0681.3-2010 無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內(nèi)壓破壞；YY/T 0681.9-2011 無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第9部分：約束板內(nèi)部氣壓法軟包裝密封脹破試驗。
脹破試驗是對包裝內(nèi)部逐漸加壓，直至包裝破壞；蠕變試驗是施加一個規(guī)定的壓力并保持規(guī)定的時間或直至包裝破壞。
注：拉伸強(qiáng)度試驗和脹破/蠕變試驗，它們是兩個獨立的試驗，就包裝密封強(qiáng)度而言，兩項試驗所得出的結(jié)果具有完全不同的含義。
（三）染色滲透試驗
可參考的標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0681.4-2021無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏。
該方法使用染色液來檢測包裝密封邊緣的泄漏，當(dāng)染色液和包裝密封位置接觸一段時間后，目測檢查染色液穿透情況。
附件2
無菌包裝材料選擇應(yīng)考慮的因素
醫(yī)療器械的無菌包裝直接接觸產(chǎn)品，是醫(yī)療器械產(chǎn)品的重要組成部分，可對其進(jìn)行滅菌，可進(jìn)行無菌操作（如潔凈開啟），能提供可接受的微生物阻隔性能，滅菌前后能對產(chǎn)品進(jìn)行保護(hù)并且滅菌后能在一定期限內(nèi)（標(biāo)注的有效期）維持系統(tǒng)內(nèi)部無菌環(huán)境。因此，無菌包裝材料的選擇和封口過程直接影響到醫(yī)療器械的保護(hù)、滅菌效果、無菌保持、無菌打開和使用等諸多方面。
選擇何種無菌包裝材料時，一般應(yīng)考慮以下幾個方面的因素：溫度范圍，壓力范圍，濕度范圍，上述三項的最大變化速率（必要時），暴露于陽光或紫外光，潔凈度，生物負(fù)載，靜電傳導(dǎo)性。
無菌包裝材料應(yīng)評價下列特性：
（一）微生物屏障；
（二）生物相容性和毒理學(xué)特性；
（三）物理和化學(xué)特性；
（四）與成型和密封過程的適應(yīng)性；
（五）與預(yù)期滅菌過程的適應(yīng)性；（見GB/T 19633.1-2015最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分 材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求中5.3）
（六）滅菌前和滅菌后的貯存壽命；
（七）與運輸、儲存的適應(yīng)性；
（八）無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效期。
更多具體要求參見GB/T 19633.1-2015最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分 材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求第5章。
附件3
術(shù)語和定義
（一）無菌屏障系統(tǒng)（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）
防止微生物進(jìn)入并能使產(chǎn)品在使用地點無菌取用的最小包裝。
（二）微生物屏障（GB/T 19633.1-2015）
無菌屏障系統(tǒng)在規(guī)定條件下防止微生物進(jìn)入的能力。
（三）密封（GB/T 19633.1-2015）
表面接合到一起的結(jié)果。
注：例如，用粘合劑或熱熔法將表面連接在一起。
（四）密封完整性（GB/T 19633.1-2015）
在規(guī)定條件下密封確保防止微生物進(jìn)入的特性。
（五）密封強(qiáng)度（GB/T 19633.1-2015）
密封的機(jī)械強(qiáng)度。
（六）重復(fù)性（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）
在相同的測量條件下進(jìn)行測量時，同一特定被測量的連續(xù)測量結(jié)果之間的一致性的程度。
注：這些條件稱之為重復(fù)性條件。重復(fù)性條件可以包括：同一測量程序，同一觀察者，同一條件下使用同一測量儀器，同一地點，短期內(nèi)的重復(fù)。重復(fù)性可以用離散特新來定量表征。
（七）再現(xiàn)性（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）
在改變了測量條件下進(jìn)行測量（計量）時，同一特定被測量的測量結(jié)果之間的一致性的程度。
注：要能有效地表述再現(xiàn)性，需要對改變的條件加以規(guī)范。改變的條件可以包括：測量原理，測量方法，觀察者，測量儀器，基準(zhǔn)，地點，使用條件，時間。再現(xiàn)性可以用結(jié)果的離散特性來定量表征。
（八）確認(rèn)（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）
通過獲取、記錄和解釋所需的結(jié)果，來證明某個過程能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)范的產(chǎn)品的形成文件的程序。
附件4
參考依據(jù)
1.《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》（GB/T 19633.1-2015）
2.《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認(rèn)的要求》（GB/T 19633.2-2015）
3.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）
4.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械的公告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第101號）
5.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械的公告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第102號）
