本周溝通群中有討論到軟膏制劑的毒理實驗怎么進行，選擇在哪種動物上進行，是常見的大鼠、狗還是其他動物？
IND相關問題
問題1:在做溶殘檢測時，方法檢出合成工藝未使用的溶劑該如何處理。比如合成中未使用到乙醇（或其他的溶劑），但是由于檢測過程中化合物熱不穩定分解產生了乙醇（或其他的溶劑），這種情況該如何處理？
答：如果該溶劑限度較高，影響因素和穩定性放置又不會產生該溶劑的話，個人認為不用研究，但是檢測方法是不是要調整和方法驗證怎么過需要考慮。
實際生產儲存過程中沒有這么高溫，同時影響因素試驗顯示降解程度很小，脫乙醇后相關的降解雜質也有控制。同時，多批次乙醇檢出在5000ppm以下，可控也可不控，看企業自己研發生產情況。哪怕是工藝中引入，包括起始物料，試劑等，問題也不大，控制好就行。至于殘留溶劑檢測方法，乙醇是否影響其他溶劑的檢測，如果不影響，方法可行。如果影響，就要優化。
問題2:如果是做乳膏制劑，要確認需要做的非臨床研究，是重點參考局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術指導原則嗎？ 乳膏制劑新藥的非臨床研究，是不是相當于所有實驗都是用涂抹給藥代替口服，做藥代、藥理、毒理呀？
答：非臨床評價一般采用跟臨床用法相同的給藥方式。
補充問題：像PK，也是大鼠、犬涂抹給3個劑量，中間劑量重復涂抹7天嗎？
答：皮膚給藥一般都是用豬的比較多，目前沒有見過用犬的。 犬的皮膚結構跟人體不是很相近，法規應該沒有關于豬的描述，國外的一些文獻和信息，有報道用豬做更好一些。也可以找CRO公司給你出個完整性方案，可能需要包括兩種給藥途徑，皮膚加靜脈，有可能還需要，注射劑的劑型來開展毒理實驗。
問題3:關于不同申報類型的藥品，臨床試驗期間是否設置IDMC（獨立安全委員會），相關信息應該去哪個平臺咨詢或查詢？
答：在臨床試驗中，是否需要設立 DMC，可視研究項目的具體需求而定。例如，大多數早期探索性試驗、沒有重大安全性問題的短期研究，可能不需要設立專門的 DMC；而確證性臨床試驗，特別是大樣本、安全性風險高、包含適應性特征的復雜設計，或者觀察周期較長的臨床試驗，設立 DMC 就顯得非常必要。即使是開放性 試驗，包括單臂試驗，若有必要在試驗過程中評估匯總數據，申辦者也應考慮設立 DMC。
問題4:如果申報IND的時候P3申報了一個工藝，但是最后做1期樣品生產之前就優化了工藝，工藝如果評估為重大變更，需要走補充申請嘛？
答：評估影響安全性就報補充申請，如果不影響就年報。
問題5:處于臨床階段的非無菌原料藥（用于口服固體制劑）質量標準中的微生物限度需要訂嗎？如果需要訂，早期臨床階段和確證性臨床階段控制策略有什么不同？
答：注冊標準可以不需要，內控可以先收集微生物數據，參考臨床期間用藥指南相關要求。
問題6:想問一下符合FDA GLP的研究機構做的非臨床研究是否也能被EMA接受？
答：需要有OECD資質，因為OECD是個多國組織，美國澳大利亞也在這個內，但他們就不要，歐洲國家據說要。
問題7:想問下我雜質加標做毒性研究的時候，最后雜質限度制定的時候是采用加標的那個限度，還是我可以再換算到人體放寬一點？
答：需要進行毒理學的限度換算得到注冊的限度，根據得到的NOAEL值，日劑量，體重。
問題8:制劑生產過程中沒有使用有機溶劑，在注冊資料雜質部分是不是說明下生產未使用有機揮發性化學物就可以，還需要出評估報告嗎？
答：可以這樣操作，在上市申請時需要具體一點的評估數據和表述，寫在正文資料的雜質部分。
問題9:關于FDA臨床使用的對照藥物，如果因為美國本身缺貨，現在想替換為其他國家/地區的對藥，FDA有相關的指南參考嗎？
答：申報ANDA必須根據RLD的處方和標簽。RS是FDA規定的做生物等效性BE的對照藥。可以用多規格制劑均是RLD，最高規格為RS來聯系理解。
問題10:溝通交流中申請人提出疑問后，CDE老師答復疑問的時間是多久呀？沒看到哪個法規上有寫呢？
答：15-20個工作日。
問題11:對于3類仿制藥，國內首仿是否有保護期？那么在國內是否有限制？比如已經審批過3個了，就不再接受申請了，那么如果是的話，這個具體的個數限制是針對同一品種同一規格同一適應癥嗎？還是說不管是否同一規格，劑型，只要是同一品種都限制？
答：1. 首仿的優先審評：“20151111國家食品藥品監督管理總局關于藥品注冊審評審批若干政策的公告(2015年第230號)”中規定“（八）臨床急需且專利到期前3年的藥品臨床試驗申請和專利到期前1年的藥品生產申請。；可以單獨排隊，加快審評審批”；但是優先審評最新的試行稿中，沒有關于首仿品種的優惠政策；
2. 關于獨占期：“20220509中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）”，中規定“對首個挑戰專利成功并首個獲批上市的化學仿制藥，給予市場獨占期。國務院藥品監督管理部門在該藥品獲批之日起12個月內不再批準同品種仿制藥上市，共同挑戰專利成功的除外”，但是需要有專利挑戰成功。所以，普通首仿，目前并沒有什么優惠。
問題12:國產原研具備什么條件會被列入參比制劑目錄？
答：有人申請它成為參比制劑。
問題13:請教關于刻痕研究的使用中穩定性問題：需要考察微生物嗎？
答：主要還是使用穩定性的項目考察，建議末點檢測微生物。
NDA相關問題
問題14:小分子酰氯，一般不作為是起始物料。上周匯總回顧是，上述表述如果不按起始物料，是以試劑的角色引入嗎？ 引申一下，如果原料是酸，下一步就要做酰氯，分子量極小的酸如單鏈酸，可以直接以酰氯形式導入，不體現酸嗎？
答：小分子量的酸一般不會在注冊步驟的第一步引入，因為第一步的物料應該帶有活性基團，在上面繼續構建其他結構，所以小分子量的酸如果引入，一般都是在接近注冊步驟的最后了，舉個例子：丙烯酸，在TKI，KRas類抗癌藥都是在合成的最后引入，也是構建API結構的重要片段，可以算做起始原料。當然，引入方式可以直接用丙烯酰氯，也可以用氯代丙烯酸。
問題15:有沒有化藥5.1類，在NDA申請的時候沒有申請商品名（因為沒有拿到商標），待批準后通過微小變更來新增的例子啊？
答：商標名的變更是微小變更。新藥的商品名通常也是持有人的商標，通常便于推廣統一。仿制藥可以貼牌用別人商標的，所以會有各種商標。
問題16:如果只收到藥學和臨床兩份CDE核查啟動通知，是不是就意味著非臨床不用啟動核查？
答：大概率是這樣，如果不放心，與CFDI聯系一下。
問題17:請問各位老師關于上市臨床數據庫翻譯的問題，對于MRCT，有些臨床試驗沒有中國受試者，那么大家在NDA的時候還會交這部分數據庫嗎？會翻譯嗎？
答：需要提供，保證數據的完整性是上市注冊的基本要求。
問題18：問下現在新藥上市申報臨床的安全性數據是必須12個月，還是可以滾動提交？
答：目前沒看見過這個要求。而且安全性數據是要包括所有臨床試驗的，關鍵臨床方案隨訪時間和療效評估相關，是和監管溝通確認的，臨床試驗時間多長就有多長安全性數據，每個病人入組時間不一樣安全性數據收集的時間長短也會不一樣。滾動提交數據，一般也是穩定性數據。
問題19:亞硝胺方法驗證，回收率可接受標準一般是多少，法規有要求嗎？
答：FDA、EMA亞硝胺雜質指導原則對分析方法的回收率沒有明確要求，可以參考分析方法驗證指導原則，國內可參考中國藥典，FDA一次網上論壇的相關數據可以參考一下。亞硝胺的限度比較低，80-70%的回收率是比較合理的。
問題20:效期延長穩定性末次點有法規要求做全檢嗎？
答：沒有法規要求。但是省局可能會要求，看不同省局的做法。穩定性指導原則有測試項目的一般要求，測定具有變化趨勢的項目。
問題21:新藥上市，FDA在生產企業做PAI審計時，會要求申請人（MAH）提供一套文件支持生產企業驗證的參數或者質量標準設置的合理性嗎？
答：這些內容有點像工廠主文件SMF？在準備歐盟GMP檢查時，SMF里生產和質量控制章節涉及到了。
