AZD4604（1B，R=F）和AZ13811865（1A，R=Me）的合成路線如下
化合物4和化合物5A制備化合物6A
主要雜質(zhì)區(qū)域選擇性雜質(zhì)6C，二聚雜質(zhì)6D和脫Tos雜質(zhì)6E。
文獻信息
研究了不同種類催化劑和不同用量，不同溶劑，不同試劑用量，以及不同加料順序，雜質(zhì)譜結(jié)果都是不理想的。
解決辦法，低溫反應，具體研究數(shù)據(jù)見下圖
22度反應（entry 16），一切OK
設計思路
選擇性反應的兩個因素，一是位阻，二是電子效應，也就是活性，也就是能量。
2，4-二氯嘧啶的4-位活性明顯高于2-位，溫度越高，兩者的差異就越小。
這個反應，催化劑體系和當量等參數(shù)不應該是主研究方向。
雜質(zhì)控制角度，通過降低溫度去降低能量，假設主反應都不發(fā)生了，副反應會怎樣？
選擇性反應，控制思路，一般是弱化反應條件。
想當然的慣性
文獻慣性，拿到文獻，如果文獻70度，往往會圍繞70度左右進行實驗設計，隨著雜質(zhì)信息的獲取，最后也會找到相對最理想的溫度，但是彎路也是會走的。
文獻70度，可以先低溫，再高溫，逐漸升溫。
也可以跨度大一點篩選溫度，例如70度，50度，30度，也許就會提高效率，早一點找到相對最優(yōu)條件了。
經(jīng)驗案例
2023年4月，上海分享會上，聊過一個類似經(jīng)驗案例
當時以文獻為中心，以工藝穩(wěn)健性為思路，做了一系列研究工作，沒有得到理想數(shù)據(jù)，接受了研發(fā)時間受控下的當前數(shù)據(jù)
接受雜質(zhì)水平現(xiàn)狀，研究了后處理如何去除雜質(zhì)，又做了一系列工作。
后期，大幅度降低溫度，一切就OK了，體系的雜質(zhì)水平就很低，其他參數(shù)沒有發(fā)生變化，只是大幅度降溫了。
雖然研究期間，也研究了溫度參數(shù)，但是過于局限了，只是研究了上下限，沒有發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的明顯變化，就沒有進一步研究，工藝穩(wěn)健性的數(shù)據(jù)有了，但是工藝的魂沒了。
控制雜質(zhì)水平的第一要素就是能量，能量解決不了，再研究其他因素。
參考文獻
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00077
