自2016年3月23日發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中規(guī)定：醫(yī)療器械臨床試驗前，申辦方應(yīng)當(dāng)完成試驗用醫(yī)療器械的臨床前研究，其中包括動物實驗等內(nèi)容。一般來說，首次用于植入人體的第三類醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)具有該產(chǎn)品的動物實驗報告。其他需要由動物實驗確認產(chǎn)品對人體臨床試驗安全性的產(chǎn)品，也應(yīng)當(dāng)提交動物實驗報告。
一 、動物實驗思維原理
動物實驗，是指在實驗室內(nèi)，為了獲得有關(guān)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等方面的新知識或解決具體問題而使用動物進行的科學(xué)研究。動物實驗必須由經(jīng)過培訓(xùn)的、具備專業(yè)技術(shù)能力的人員進行或在其指導(dǎo)下進行。動物實驗是根據(jù)實驗?zāi)康模‘?dāng)?shù)剡x用標準的并符合試驗要求的實驗動物，在設(shè)計的條件下，進行各種動物實驗，觀察、記錄動物的反應(yīng)過程與反應(yīng)結(jié)果，以認識受試物作用的特點和規(guī)律，為評價受試物可能產(chǎn)生的臨床作用提供科學(xué)依據(jù)。動物實驗可用如下公式表示：
實驗動物的總反應(yīng)=（動物種間的共同反應(yīng)+動物品種、品系特有的反應(yīng)+動物的個體反應(yīng)）*環(huán)境因素（包括實驗處理）引起的反應(yīng)+實驗誤差。要想獲得正確可靠的動物實驗結(jié)果，就必須了解影響動物實驗結(jié)果的各種因素，排除各種影像實驗結(jié)果的干擾因素，對動物實驗質(zhì)量和動物實驗各環(huán)節(jié)實行控制。
二、動物實驗中常用實驗動物的選擇
實驗動物的選擇是動物實驗中首先要考慮的問題。因為實驗動物選擇恰當(dāng)與否的關(guān)系到試驗質(zhì)量的高低、經(jīng)費開支的多少、研究途徑正確與否以及實驗方法的簡單與繁瑣問題，甚至?xí)绊懙皆囼灥某蓴〖把芯拷Y(jié)果的正確性。
（一） 選擇實驗動物的原則
1、相似性原則
選擇與人體結(jié)構(gòu)、機能、代謝及疾病特征相似的動物，利用其某些與人類相近似特性，通過動物實驗對人類疾病發(fā)生和發(fā)展規(guī)律進行推斷和探索。一般來說，動物進化程度越高，其功能、代謝、結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，反應(yīng)就越接近人類，而有些動物進化程度不一定很高，但是某些組織器官的結(jié)構(gòu)卻與人類相似。
2、差異性原則
各種動物之間存在基因型、組織型、代謝型、易感性等方面的差別也是實驗可比性內(nèi)容，這種差異有時可作為研究所需的一種指標或特殊條件。盡量選用不同種系存在的某些特殊反應(yīng)或刺激敏感的動物。
3、匹配性原則
選擇動物類別或級別時，應(yīng)根據(jù)實驗?zāi)康囊螅C合評價所選用的動物質(zhì)量是否與實驗設(shè)計、技術(shù)條件、試驗方法相適應(yīng)，應(yīng)避免應(yīng)用高精尖儀器、試劑和低標準、低反應(yīng)性能動物相匹配；或用低性能測試手段與高標準、高反應(yīng)性動物相匹配的結(jié)合。
4、易獲性原則
在不影響實驗結(jié)果正確可靠的前提下，盡量選用易獲得、易飼養(yǎng)、易繁殖的比較經(jīng)濟實用的實驗動物進行實驗研究。
（二）實驗動物選擇時應(yīng)注意的問題
1、年齡、體重
不同品種和品系的實驗動物其壽命各不相同，有的以日，有的以月，有的以年計算。如果對狗和小鼠均觀察一年，所反應(yīng)的發(fā)育過程是不同的，即使同樣是狗，不同的年齡階段所得的實驗數(shù)據(jù)也不相同。所以選用實驗動物時，應(yīng)注意到實驗動物之間、實驗動物與人之間的年齡對應(yīng)，以便于進行分析和比較。同一實驗中，動物體重盡可能一致，若相差懸殊，則易增加動物反應(yīng)的個體差異，影響實驗結(jié)果的正確性。
2、性別
性別不同對實驗的敏感度不同。一般來說，實驗若對動物性別無特殊要求，則宜選用雌雄各半。
3、生理狀態(tài)
動物如果懷孕、哺乳等對實驗結(jié)果影響很大，因此實驗不宜采用特殊生理狀態(tài)下的動物進行。如在實驗過程中發(fā)現(xiàn)動物懷孕，則體重及某些生理生化指標均可受到嚴重影響，此時應(yīng)將懷孕動物剔除。
4、健康狀況
動物的健康狀況對實驗的結(jié)果正確與否有直接的影響。健康動物從外觀看，體型豐滿、發(fā)育正常、被毛濃密有光澤緊貼身體、眼睛明亮活潑、行動迅速、反應(yīng)靈敏、食欲良好。
（三）常用實驗動物
1、小鼠：小鼠是當(dāng)今世界上研究最詳盡、應(yīng)用最廣泛的實驗動物。
2、大鼠：由于大鼠體型較小，遺傳學(xué)和壽齡較為一致，對實驗條件的反應(yīng)也較為近似，常被譽為精密的生物工具。
3、豚鼠
4、地鼠
5、兔
6、犬
7、貓
8、豬
9、非人靈長類動物 非人靈長類動物在組織結(jié)構(gòu)、生理和代謝功能等方面同人類相似，是很重要的實驗動物。
三、動物實驗材料準備與實驗室操作規(guī)范
（一） 動物實驗材料準備
動物實驗材料的準備應(yīng)根據(jù)實驗?zāi)康摹嶒炓?guī)模（實驗動物數(shù)目）、動物實驗周期等來確定。應(yīng)依據(jù)計劃所用的動物等級來選擇相應(yīng)的標準動物實驗室。
（二）動物實驗主要操作規(guī)程
操作規(guī)程是動物實驗管理規(guī)范化建設(shè)的重要內(nèi)容。標準化操作規(guī)程通常是指以書面文件形式制定的具有可操作性、實用性的常用實驗操作規(guī)程。規(guī)程的編寫應(yīng)盡量全面，盡量涵蓋所有重要程序或操作步驟。所用語言應(yīng)簡潔明了、準確、不繁瑣、不重復(fù)、不產(chǎn)生歧義。
1、工作人員進出設(shè)施的操作規(guī)程；
2、實驗動物進出設(shè)施的操作規(guī)程；
3、飼料、籠具、飲水及其他物品進出設(shè)施的操作規(guī)程。
4、動物實驗申請、動物申購、動物驗收的操作規(guī)程；
5、飼料申購、飼料驗收保管和領(lǐng)取及其他物品申購和驗收的操作規(guī)程；
6、實驗動物采購、運輸?shù)牟僮饕?guī)程；
7、實驗動物檢疫、觀察、分組和個體標記的操作規(guī)程；
8、各種實驗動物飼養(yǎng)管理的操作規(guī)程；
9、動物實驗操作的操作規(guī)程；
10、動物異常死亡、患病時處置的操作規(guī)程；
11、高壓滅菌器、傳遞窗、藥液渡槽、風(fēng)淋器使用的操作規(guī)程；
12、各種動物實驗儀器設(shè)備使用操作規(guī)程；
13、動物實驗室的衛(wèi)生、清潔、消毒的操作規(guī)程；
14、動物籠盒、盒蓋、飼料盒、飲水瓶、籠架、其他用品的清洗和消毒操作規(guī)程；
15、工作服、工作鞋洗滌、消毒、交換的操作規(guī)程；
16、廢棄物和動物尸體處理的操作規(guī)程；
17、實驗動物環(huán)境指標檢測的操作規(guī)程。
四、動物實驗基本技術(shù)方法
動物實驗的基本技術(shù)方法是多種多樣的，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)都有其不同的應(yīng)用，其中一些基本方法都是共同性的，如動物的選擇、抓取、固定、麻醉、脫毛、給藥、采血、采尿、急救、處死、尸檢等，不管是從事何種課題的醫(yī)學(xué)研究都要用這套技術(shù)方法，因此，動物實驗基本技術(shù)方法，已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)科技工作者必須掌握的一項基本功。
五、動物實驗設(shè)計及數(shù)據(jù)處理分析
（一）動物實驗設(shè)計的基本原則
由于動物實驗的對象是特定的生物體，其個體之間存在著一定的差異性，為了保證實驗結(jié)果的準確、可靠，必須對實驗進行設(shè)計，以便控制可能影響實驗結(jié)果的各種條件。進行實驗設(shè)計必須遵循的基本原則是隨機、對照和重復(fù)。
1、隨機原則
隨機是減少實驗材料差異的最基本的方法，通過隨機的方法，將客觀存在的各種差異對實驗結(jié)果的影響降低到最小。在生物實驗中，雖然可以通過不同的質(zhì)控方法控制實驗條件，但仍然不可避免由于各種差異造成的影響，特別是在動物實驗中，動物間的個體差異是無法排除的客觀存在，對這種差異就可以通過隨機的方法，分配到各實驗組中。使這種差異不至于影響到實驗結(jié)果。
2、對照原則
在實驗研究中，為準確表現(xiàn)出特定因素產(chǎn)生的影響，必須設(shè)立對照。比較研究是科學(xué)實驗不可少的條件，沒有比較就難以鑒別，也就缺乏科學(xué)性，所以實驗設(shè)計必須設(shè)立對照組。
3、重復(fù)原則
重復(fù)是保證實驗結(jié)果可靠性的重要措施之一。重復(fù)具有兩方面含義，即重現(xiàn)性和重復(fù)數(shù)。
（1）重現(xiàn)性
是指在同樣的條件下，可以得到同樣的實驗結(jié)果。只有能夠重現(xiàn)的實驗結(jié)果才是科學(xué)可靠的實驗結(jié)果；不能重現(xiàn)的結(jié)果可能是偶然現(xiàn)象，偶然獲得的結(jié)果，是沒有科學(xué)價值的。實驗中偶然結(jié)果的可見于兩種情況：一是由于某些非常規(guī)的因素引起的假象，是錯誤的結(jié)果；二是由于尚未認識的影響因素導(dǎo)致的客觀表現(xiàn)，但由于對影響因素缺乏足夠的認識，暫時不能獲得重復(fù)的結(jié)果。對于前者，要及時排除，減少假象干擾，而對于后者，如果獲得的結(jié)果具有重要價值，而且符合邏輯，則應(yīng)該認真研究影響因素，以求實現(xiàn)結(jié)果的重現(xiàn)。無論何種情況，不可重現(xiàn)的結(jié)果都是沒有價值的結(jié)果。
（2）重復(fù)數(shù)
是指實驗要有足夠的次數(shù)或例數(shù)。如進行動物實驗，在每一次實驗中需要使用一定數(shù)量的動物，對于其他實驗，也應(yīng)該有一定次數(shù)的重復(fù)。在實驗中要求一定的重復(fù)數(shù)具有兩方面的意義：一方面是消除個體差異和實驗誤差，提高實驗結(jié)果的可靠性。在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)重復(fù)越多，獲得的結(jié)果就越可靠。另一方面是對實驗結(jié)果的重現(xiàn)性驗證。因此，在實驗中設(shè)置一定的重復(fù)數(shù)，是動物實驗的基本要求。
（二）常用的實驗設(shè)計方法
（1）單組比較設(shè)計 是以動物自身作對照，即在同一個體上觀察給受試物前后某種觀測指標的變化。
（2）配對比較設(shè)計 是實驗前將動物按照性別、體重或其他有關(guān)因素加以配對，以基本相同的兩個動物為一對，配對若干對，然后將一對動物隨機分配于兩組中。兩組的動物數(shù)、體重、性別等情況基本相同，取得均衡。減少誤差及實驗動物的個體差異。
（3）隨機區(qū)組設(shè)計 是配對設(shè)計的擴大，將全部動物按照體重、性別及其他條件等分為若干組，每組中動物數(shù)目與擬劃分的組數(shù)相等，體質(zhì)條件相似，再將每個區(qū)組中的每一只動物進行編號，利用隨機數(shù)字法將其分到各組中。
（4）完全隨機設(shè)計 通常用隨機數(shù)法進行完全隨機化分組。
（5）拉丁方設(shè)計
（6）正交設(shè)計
（7）序貫設(shè)計
（8）優(yōu)選法設(shè)計
（三）動物實驗數(shù)據(jù)的處理與分析
（1）實驗數(shù)據(jù)的記錄和貯存：在動物實驗中獲取的原始資料或各種數(shù)據(jù)都要做到記錄清晰、準確、規(guī)范，對于記錄到的數(shù)據(jù)應(yīng)注意保存，做好備份。
（2）實驗數(shù)據(jù)的檢查和分組：實驗獲得的原始數(shù)據(jù)應(yīng)及時檢查數(shù)據(jù)本身是否有錯誤、取樣是否有差錯和不合理的訂正。根據(jù)所得數(shù)據(jù)中所含變數(shù)較多少確定是否分組，當(dāng)變數(shù)不多時（30個以下小樣本）不必分組，直接統(tǒng)計分析。當(dāng)變數(shù)較多時，需要分組進行統(tǒng)計分析。
（3）實驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析：對獲得的動物實驗數(shù)據(jù)資料經(jīng)整理和初步統(tǒng)計描述后，必須采取相應(yīng)的統(tǒng)計分析方法進行比較，即進行顯著性檢驗。
六、動物實驗的影響及控制
（一）遺傳因素對動物實驗的影響及控制
不同種屬類哺乳動物，其生命過程有一定的共性，這正是科學(xué)實驗中可以應(yīng)用實驗的動物基礎(chǔ)。但另一方面不同種屬的動物在解剖、生理生化特征和各種反應(yīng)上又具有個性。例如，某種致病微生物對同一種刺激的反應(yīng)也有較大差異。因此要熟悉這些種屬差別，尋找最合適的實驗動物來進行試驗。
（二）生物因素對動物實驗的影響及控制
生物因素涉及同種動物因素和異種生物因素。同種動物因素包括社會地位，勢力范圍和飼養(yǎng)密度等。異種生物因素主要指微生物、寄生蟲及人等因素。
（1）同種動物因素實驗動物：實驗動物要有適合的活動面積和空間。
（2）異種生物因素異種動物之間可產(chǎn)生互相的影響。不同品種、品系的動物應(yīng)分室飼養(yǎng)；
（3）病原微生物對實驗動物的影響特別是動物潛在感染往往無臨床癥狀和體征，因此一定要選擇清潔級別，最好是SPF級別動物進行試驗。
（三）實驗技術(shù)環(huán)節(jié)因素對動物實驗的影響
動物是由人飼養(yǎng)管理和進行實驗的，飼養(yǎng)管理和科研人員的素質(zhì)直接影響動物實驗的結(jié)果。要愛護動物、善待動物，要合理設(shè)計實驗，嚴格按照標準實驗操作程序去做工作，才能獲得到準確的實驗結(jié)果。
（1）動物實驗要求按照實驗室操作規(guī)范和標準操作規(guī)程嚴格執(zhí)行：這些法規(guī)對實驗動物、實驗室條件、工作人員素質(zhì)、技術(shù)水平和操作方法都有明確要求。科研人員必須接受實驗動物學(xué)的培訓(xùn)，持證上崗。
（2）精神、神經(jīng)因素對實驗研究的影響：當(dāng)動物遭到虐待、創(chuàng)傷時疼痛、粗暴對待等意外刺激時，其內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、免疫功能和機體代謝都與正常時不同。應(yīng)養(yǎng)成善待小動物，減少對動物的不良刺激。
（3）給藥途徑
（4）保定和麻醉
（5）營養(yǎng)因素
（6）實驗季節(jié)和時間的選擇
（7）對照問題
（四）實驗誤差對實驗結(jié)果的影響
動物實驗誤差由以下幾方面引起：
（1)動物實驗人員、實驗動物工作人員進行實驗研究和試驗操作不熟練，缺少敬業(yè)精神，實驗動物飼養(yǎng)和管理人員沒有經(jīng)過專門培訓(xùn)；
（2）動物實驗設(shè)施和環(huán)境控制不符合標準；
（3）實驗動物質(zhì)量不合格或背景資料不準確，動物選擇缺少科學(xué)依據(jù)；
（4）實驗動物飼料不合格或營養(yǎng)成分、污染物質(zhì)不清楚、不穩(wěn)定；
（5）動物實驗設(shè)計不科學(xué)，不符合統(tǒng)計學(xué)原理，統(tǒng)計處理不準確；
（6）實驗觀察不準確，沒有定期進行校準，缺少必要的先進儀器；
（7）動物實驗過程缺少質(zhì)量控制。
七、實驗動物管理法規(guī)
1、實驗動物管理條例
2、實驗動物質(zhì)量管理辦法
3、實驗動物許可證管理辦法
八、醫(yī)療器械動物實驗相關(guān)法規(guī)
醫(yī)療器械安全性和有效性評價研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的評價方法，其中動物試驗是重要手段之一，其屬于產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)中的重要研究，可為產(chǎn)品設(shè)計定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持；若需開展臨床試驗，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持，降低臨床試驗受試者及使用者的風(fēng)險以及為臨床試驗設(shè)計提供參考。
本指導(dǎo)原則適用于決策醫(yī)療器械是否需在活體動物上進行在體試驗。
申請人宜充分利用已有的信息獲取產(chǎn)品安全性、有效性和可行性的相關(guān)證據(jù)，如可利用已有的同類產(chǎn)品動物試驗數(shù)據(jù)或通過與市售同類產(chǎn)品進行性能比對等方式驗證產(chǎn)品的安全性、有效性和可行性。若相關(guān)證據(jù)充分，可免于動物試驗。
如需通過動物試驗進行風(fēng)險控制措施有效性的驗證，則結(jié)合動物試驗?zāi)康模话銖目尚行浴⒂行浴踩匀矫孢M行考慮。
1.可行性研究
可行性研究是指產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段進行的，對產(chǎn)品工作原理、作用機理、設(shè)計、可操作性、功能性、安全性等方面進行確認/驗證，或識別新的非預(yù)期風(fēng)險的研究，如生物可吸收支架平臺材料的篩選、經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換裝置的設(shè)計可行性、迭代設(shè)計更新的驗證等。
可行性研究是指在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段進行的，對產(chǎn)品作用機理、工作原理、設(shè)計、可操作性、功能性、初步安全性等方面進行確 認，或識別新的非預(yù)期風(fēng)險的研究。
可行性研究可用于評估動物試驗中不同研究指標的結(jié)果變異性，為安全性和有效性研究的試驗設(shè)計要素如動物數(shù)量等提供設(shè)計依據(jù)。
對于部分產(chǎn)品如創(chuàng)新性醫(yī)療器械，申請人可通過可行性研究識別產(chǎn)品設(shè)計方面引入的新增風(fēng)險，開展相應(yīng)的風(fēng)險管理活動，對產(chǎn)品進行完善和改進。
申請人可提供可行性動物試驗研究證據(jù)，作為產(chǎn)品設(shè)計依據(jù)的支持性資料。可行性研究并不是必須開展的，對于某些具有較多研究背景信息支持的醫(yī)療器械，可直接開展安全性和有效性研究。
2.有效性研究
盡管動物與人體之間，在部分醫(yī)療器械的有效性方面可能存在一定差異，但設(shè)計合理的動物試驗可支持產(chǎn)品的有效性（包括性能和操作），如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評價，組織修復(fù)材料引導(dǎo)組織重建的有效性評價，多孔涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨結(jié)合效果評價等。盡管動物與人體之間在有效性評價方面可能存在一定差異，但有些情況下，設(shè)計合理的動物試驗可支持產(chǎn)品的有效性。如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評價，組織修復(fù)材料引導(dǎo)組織再生和重塑的有效性評價，多孔涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨結(jié)合效果評價等。
采用動物試驗評估產(chǎn)品的有效性，必要時預(yù)先對動物和評價指標等與人體的相關(guān)性進行分析，如利用已有文獻信息、數(shù)據(jù)庫信息、前代產(chǎn)品的動物試驗研究資料等。
適用時，申請人宜提供有效性動物試驗研究資料，作為評價產(chǎn)品有效性的支持性資料。
3.安全性研究
申請人采取風(fēng)險控制措施后，部分產(chǎn)品安全性可適當(dāng)采用動物試驗研究進行評價，如含藥醫(yī)療器械中藥物安全性范圍研究，通過組織病理學(xué)等方式的毒理學(xué)評價、產(chǎn)品對生物體的損傷評價，動物源性材料的抗鈣化性能，外科血管閉合設(shè)備的血管熱損傷研究，防粘連器械與組織粘連相關(guān)并發(fā)癥的評價等。
試驗?zāi)康挠袝r是不能嚴格劃分界限的，因此一項動物試驗可能同時對產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進行評價。
若產(chǎn)品采用新的作用機理、工作原理、設(shè)計、主要材料/配方、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作）、預(yù)期用途、增加新的適用范圍、改進某方面性能等，申請人應(yīng)針對產(chǎn)品創(chuàng)新點相關(guān)風(fēng)險進行評估，并考慮通過動物試驗對風(fēng)險控制措施的有效性進行驗證。
醫(yī)療器械安全性研究一般是動物試驗的主要研究目的，評價設(shè)計定型產(chǎn)品在實現(xiàn)功能時對機體安全性的影響，可包括短期（如評估操作安全性的即刻研究）、中/長期（如根據(jù)植入物降解周期）的安全性試驗。
適用時，申請人宜提供安全性動物試驗研究資料，作為評價產(chǎn)品安全性的支持性資料。
醫(yī)療器械動物試驗是根據(jù)試驗?zāi)康模x用符合試驗要求的動物，在預(yù)先設(shè)計研究方案規(guī)定下，進行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應(yīng)過程及結(jié)果，以確認醫(yī)療器械對生命活動的作用與影響。動物試驗獲得的可行性、安全性和有效性數(shù)據(jù)宜考慮重復(fù)性（Repeatability）及再現(xiàn)性（Reproducibility）。
