繼國家藥監(jiān)局今年初以“國藥監(jiān)藥注〔2023〕1號”簽發(fā)了《關(guān)于進一步加強中藥科學監(jiān)管促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的若干措施》后，2月10日又正式印發(fā)《中藥注冊管理專門規(guī)定》（以下簡稱《專門規(guī)定》），將自2023年7月1日起施行?！?/span>

官方發(fā)布的政策解讀表示，《專門規(guī)定》遵循中藥研制規(guī)律和特點，不斷強化“以臨床價值為導(dǎo)向、重視人用經(jīng)驗、全過程質(zhì)量控制”等研制理念，將中藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、藥效學、毒理學、臨床研究等各研制內(nèi)容有機結(jié)合，結(jié)合藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的基本要求，建立起兼顧藥品基本要求，具有中藥特點的審評審批體系?！?/span>

據(jù)悉，近年來，國家藥監(jiān)局通過不斷深化中藥審評審批制度改革，優(yōu)化中藥審評審批體系和機制,推進中藥注冊“末端”加速變?yōu)橄?ldquo;前端”延伸的全程加速。同時，進一步健全完善中藥全鏈條、全生命周期監(jiān)管體系，促進發(fā)揮中醫(yī)藥防病治病的獨特優(yōu)勢和作用，保障用藥安全有效?！?/span>

聚焦臨床未被滿足的需求

2019年10月，國務(wù)院《關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》正式出臺后，國家對中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展進行了頂層設(shè)計和整體規(guī)劃。2020年12月，國家藥監(jiān)局印發(fā)《關(guān)于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》，按照關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》重點任務(wù)分工方案，提出促進中藥守正創(chuàng)新、健全符合中藥特點的審評審批體系、強化中藥質(zhì)量安全監(jiān)管、注重多方協(xié)調(diào)聯(lián)動、推進中藥監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化五方面共20項改革措施?！?/span>

同年，制定出臺了《中藥注冊分類及申報資料要求》，將中藥注冊分為創(chuàng)新藥、改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等四類，尊重中藥研制規(guī)律，進一步突出中藥特色。隨后，陸續(xù)制修訂并發(fā)布中藥系列技術(shù)指導(dǎo)原則24個，至今已經(jīng)基本形成了各有側(cè)重、有機統(tǒng)一的中藥監(jiān)管政策技術(shù)體系。

2023年1月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于進一步加強中藥科學監(jiān)管促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的若干措施》（以下簡稱《若干措施》），提出進一步加強中藥安全監(jiān)管，全方位促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。

此次發(fā)布的《專門規(guī)定》內(nèi)容既涉及中藥注冊方面的行政管理事務(wù)，又涉及中藥審評審批專業(yè)技術(shù)內(nèi)容，與新修訂《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》有機銜接，在藥品注冊管理通用性規(guī)定的基礎(chǔ)上，進一步對中藥研制相關(guān)要求進行細化，進一步落實加快推進完善“三結(jié)合”審評審批體系有關(guān)要求，加強對中藥新藥研制指導(dǎo)與注冊管理。

《專門規(guī)定》明確，中藥新藥研制應(yīng)當堅持以臨床價值為導(dǎo)向，重視臨床獲益與風險評估，發(fā)揮中醫(yī)藥防病治病的獨特優(yōu)勢和作用，注重滿足尚未滿足的臨床需求。

怎樣才能發(fā)揮中醫(yī)藥防病治病的獨特優(yōu)勢和作用，如何發(fā)現(xiàn)尚未滿足的臨床需求？

廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院副院長、享受國務(wù)院特殊津貼專家楊忠奇教授認為，中藥新藥研制關(guān)鍵是臨床精準定位。國內(nèi)已上市的中藥品種很多，治療領(lǐng)域覆蓋的也比較廣泛，但還不夠精準。以慢性心力衰竭為例，導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)生有多種原因，不同疾病導(dǎo)致慢性心力衰竭臨床表現(xiàn)不同，治療策略上也有差別；例如，冠心病射血分數(shù)保留型心衰目前尚沒有較好的治療手段，多年的臨床實踐發(fā)現(xiàn)針對此類型心力衰竭中醫(yī)藥治療具有明顯優(yōu)勢，目前國內(nèi)雖然上市了多個治療慢性心力衰竭的中成藥，遺憾的是還沒有針對性治療射血分數(shù)保留型心衰中成藥上市。

“心力衰竭是目前心血管領(lǐng)域里治療難度較大、死亡風險高的疾病。如果有企業(yè)能夠研制此類臨床急需、治療領(lǐng)域精準的中藥，一定會受到醫(yī)生和患者的歡迎的。”楊忠奇教授建議，企業(yè)在進行中藥新藥研制首先要做好臨床需求調(diào)研，在立項前和立項階段充分了解臨床醫(yī)生和患者的需求，確保產(chǎn)品研發(fā)市場定位明確、有明顯臨床優(yōu)勢?！?/span>

《專門規(guī)定》也明確提出，鼓勵對臨床定位清晰且具有明顯臨床價值中藥新藥等注冊申請實行優(yōu)先審評審批?？梢员患{入優(yōu)先審評的包括：用于重大疾病、新發(fā)突發(fā)傳染病、罕見病防治；臨床急需而市場短缺；兒童用藥；新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；藥材新的藥用部位及其制劑；藥用物質(zhì)基礎(chǔ)清楚、作用機理基本明確等類別。

哪些品種適合人用經(jīng)驗

中藥研制一般具有“源于臨床，用于臨床”的特點，中藥新藥在上市前多數(shù)已有一定的人用經(jīng)驗。將已有的中藥人用經(jīng)驗整合入中藥的審評證據(jù)體系，長期以來一直是業(yè)界的呼聲，也是藥品監(jiān)管部門積極探索構(gòu)建符合中藥特點的審評審批技術(shù)評價體系的切入點。

國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出了中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗、臨床試驗相結(jié)合（簡稱“三結(jié)合”）的審評證據(jù)體系要求。隨后，國家藥監(jiān)局多措并舉，加快了構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥審評證據(jù)體系構(gòu)建步伐。

2022年5月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》和《基于“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》等，進一步推動構(gòu)建“三結(jié)合”中藥注冊審評證據(jù)體系，指導(dǎo)申請人利用人用經(jīng)驗進行中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)。

今年１月發(fā)布的《若干措施》明確：制定發(fā)布實施《中藥注冊管理專門規(guī)定》,加快推進中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗、臨床試驗“三結(jié)合”審評證據(jù)體系建設(shè),建立完善以臨床價值為導(dǎo)向的多元化中藥評價技術(shù)標準和臨床療效評價方法。

楊忠奇教授表示，中藥人用經(jīng)驗具有非常廣闊的應(yīng)用前景。大部分的中藥復(fù)方制劑新藥、中藥改良型新藥中的增加功能主治，基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑新藥，這些類別中藥新藥研發(fā)人用經(jīng)驗研究尤其重要。他舉例，在抗擊新冠肺炎疫情中產(chǎn)生的清肺排毒湯、化濕敗毒方和宣肺敗毒方，也都是基于充分的人用經(jīng)驗證據(jù)，最終獲得國家藥監(jiān)局批準上市。

“應(yīng)當進一步支持鼓勵對醫(yī)療機構(gòu)制劑、名老中醫(yī)驗方、科研協(xié)定處方、民間秘方等開展人用經(jīng)驗研究。通過對臨床數(shù)據(jù)的充分挖掘，總結(jié)出臨床有效性和安全性證據(jù)，做到‘中醫(yī)藥療效有數(shù)據(jù)，中醫(yī)藥優(yōu)勢有證據(jù)’”楊忠奇說。

北京中醫(yī)藥大學中藥學院黨委書記、中醫(yī)藥研究院常務(wù)副院長王停教授表示，與中醫(yī)臨床經(jīng)驗方相比，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑其處方組成、工藝路線、臨床定位、用法用量等已較明確，人用經(jīng)驗證據(jù)的支撐力度可能更高。應(yīng)進一步鼓勵醫(yī)療機構(gòu)挖掘中藥制劑，大力支持制藥企業(yè)與醫(yī)療機構(gòu)合作，遴選出一批療效確切的醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑，推動此類中藥注冊上市。

據(jù)悉，為進一步促進人用經(jīng)驗對中藥安全性、有效性的支撐，此次《專門規(guī)定》設(shè)立專章，對中藥人用經(jīng)驗的具體內(nèi)涵，作為支持中藥安全性、有效性證據(jù)的合規(guī)性、藥學研究要求。并進一步明確：鼓勵在中醫(yī)臨床實踐過程中開展高質(zhì)量的人用經(jīng)驗研究，明確中藥臨床定位和臨床價值，基于科學方法不斷分析總結(jié)，獲得支持注冊的充分證據(jù)。

同時，還明確，注冊申請人可根據(jù)中藥人用經(jīng)驗對中藥安全性、有效性的支持程度和不同情形，在研制時可選擇直接進行Ⅰ期或Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗等。例如，來源于臨床實踐的中藥新藥，人用經(jīng)驗?zāi)茉谂R床定位、適用人群篩選、療程探索、劑量探索等方面提供研究、支持證據(jù)的，可不開展II期臨床試驗。

此外，已有人用經(jīng)驗中藥的臨床研發(fā)，在處方、生產(chǎn)工藝固定的基礎(chǔ)上，存在適用的高質(zhì)量真實世界數(shù)據(jù)，且通過設(shè)計良好的臨床研究形成的真實世界證據(jù)科學充分的，申請人就真實世界研究方案與國家藥品審評機構(gòu)溝通并達成一致后，可申請將真實世界證據(jù)作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)之一。

中藥注冊從末端加速度向前端延伸　

“立項的時候我們也會更加聚焦解決臨床問題，圍繞臨床有效性這個關(guān)鍵點來評估產(chǎn)品的有效性。”一位企業(yè)研發(fā)負責人告訴記者，隨著審評審批政策逐漸明晰，企業(yè)對于中藥研發(fā)的信心在增強。據(jù)該人士觀察，尤其是2020年之后，國內(nèi)一線中藥企業(yè)研發(fā)投入占比普遍有了較大幅度的提升，多個企業(yè)在22年研發(fā)投入超過億元，部分頭部中藥企業(yè)22年研發(fā)投入甚至超過了10億元。

中藥新藥注冊上市的數(shù)據(jù)證實了中藥企業(yè)研發(fā)投入的產(chǎn)出：2022年，我國共批準10個中藥新藥上市（以受理號計），批準42個中藥臨床試驗。其中，按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑在2022年實現(xiàn)了“零的突破”。

而在過去5年，我國共批準30個中藥新藥上市，批準163個中藥臨床試驗，在多重政策的“加持”下，我國中藥新藥臨床試驗和上市申請數(shù)量均走出歷史低谷。

構(gòu)建與中藥特點相適應(yīng)的審評模式，鼓勵創(chuàng)新、堅持傳承精華，并不意味著標準的降低。事實上，近年來已批準上市的中藥創(chuàng)新藥在研制過程中均開展了隨機、雙盲、對照、多中心的臨床試驗，有的中藥在開展安慰劑對照的同時，還開展了與已上市化學藥的平行對照研究。

王停表示，此次《專門規(guī)定》還基于中醫(yī)藥在臨床中發(fā)揮的作用和特點，明確了中藥的療效評價應(yīng)當結(jié)合中醫(yī)藥臨床治療特點，確定與中藥臨床定位相適應(yīng)、體現(xiàn)其作用特點和優(yōu)勢的療效結(jié)局指標；挖掘中醫(yī)藥臨床價值，列舉了可作為中藥療效評價的8種情形（對疾病痊愈或者延緩發(fā)展、病情或者癥狀改善、患者與疾病相關(guān)的機體功能或者生存質(zhì)量改善、與化學藥品等合用增效減毒或者減少毒副作用明顯的化學藥品使用劑量等情形），豐富了以臨床價值為導(dǎo)向的多元化中藥臨床療效評價方法，促進建立中醫(yī)藥獨特的評價方法與體系，為中藥新藥研制拓展思路。

王停舉例，比如關(guān)于腫瘤的中藥新藥，就可根據(jù)其臨床定位分別進行療效評價。如果是研發(fā)腫瘤治療用藥，應(yīng)主要關(guān)注中藥單獨治療或者中藥聯(lián)合化療、放療、靶向藥物等常規(guī)治療增加其臨床療效，可以在瘤灶縮小或持續(xù)穩(wěn)定等為前提條件下，以生存期延長和（或）生活質(zhì)量的改善作為主要療效指標；如果是腫瘤治療輔助用藥，則考慮可以在不影響原有常規(guī)治療方法（如手術(shù)、放療、化療等）療效的前提下，對中藥預(yù)防和（或）減輕腫瘤治療所致的不良反應(yīng)進行評價；如果是改善腫瘤癥狀用藥，則以改善癌性疼痛、癌性發(fā)熱、癌因性疲乏等腫瘤相關(guān)的主要癥狀為療效指標。

分析人士表示：政策對于中藥傳承與創(chuàng)新的支持力度在不斷加大，各部門的專項配套措施不斷落地。鼓勵方向進一步聚焦到中藥質(zhì)量提升、臨床安全性有效性，《專門規(guī)定》更是為中藥創(chuàng)新指明了研發(fā)模式和創(chuàng)新路徑，而簡化審評、對中藥創(chuàng)新藥采取的研審聯(lián)動、靠前服務(wù)等方式，也將進一步激發(fā)中藥創(chuàng)新發(fā)展新活力。