［摘要］ 參比制劑是仿制藥研發(fā)的標(biāo)桿和基礎(chǔ)。本文介紹了我國(guó)化學(xué)仿制藥參比制劑的遴選工作背景、遴選原則和路徑，美國(guó)參比制劑的確定及管理模式，通過(guò)分析中美兩國(guó)參比制劑選擇管理的異同，為進(jìn)一步完善我國(guó)參比制劑遴選及管理工作提供參考。
近年來(lái)，為提高仿制藥質(zhì)量和藥品審批標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)開(kāi)展了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作，并進(jìn)行了化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革。參比制劑的遴選工作起源于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，服務(wù)于新注冊(cè)分類(lèi)仿制藥的研發(fā)申報(bào)、審評(píng)審批。
2022年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布了《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例( 修訂草案征求意見(jiàn)稿) 》［1］，其中第二十一條化學(xué)仿制藥研發(fā)指出: 國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)遴選發(fā)布仿制藥參比制劑目錄，化學(xué)仿制藥研發(fā)應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇參比制劑或者對(duì)照藥物。因此對(duì)于化學(xué)仿制藥的研發(fā)，參比制劑的選擇至關(guān)重要。我國(guó)化學(xué)仿制藥參比制劑的遴選與確定從無(wú)到有，正處在不斷完善的發(fā)展階段，而美國(guó)化學(xué)仿制藥參比制劑的管理相對(duì)成熟。本文通過(guò)介紹我國(guó)參比制劑遴選工作情況和美國(guó)化學(xué)仿制藥參比制劑的管理模式，對(duì)比分析中美兩國(guó)參比制劑管理模式的異同，為完善我國(guó)參比制劑管理模式提供參考。
一、我國(guó)參比制劑遴選工作的簡(jiǎn)介
1.1 參比制劑遴選背景
為鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥、提高審評(píng)審批質(zhì)量和透明度、提高仿制藥質(zhì)量，2015年8月18日，國(guó)務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》( 國(guó)發(fā)〔2015〕44 號(hào)) ［2］，指出我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，需按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將其產(chǎn)品與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià); 同時(shí)指出要調(diào)整藥品的注冊(cè)分類(lèi)，明確仿制藥審評(píng)審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。
2016年3月5日，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》( 國(guó)辦發(fā)〔2016〕8 號(hào)) ( 以下簡(jiǎn)稱(chēng)8號(hào)文) ［3］，進(jìn)一步明確了一致性評(píng)價(jià)的對(duì)象，即化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批批準(zhǔn)上市的仿制藥; 同時(shí)也進(jìn)一步明確了參比制劑的遴選原則，即參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國(guó)際公認(rèn)的同種藥品。2016 年 3 月 9 日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革工作方案的公告》( 2016 年第 51 號(hào))［4］，對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)進(jìn)行調(diào)整，明確化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi) 3 類(lèi)和 4 類(lèi)仿制藥應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。隨著注冊(cè)分類(lèi)改革推進(jìn)，新修訂《藥品注冊(cè)管理法》( 2020) 、《化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》( 2020) 等法規(guī)文件中規(guī)定: 仿制藥應(yīng)當(dāng)與參比制劑質(zhì)量和療效一致，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇合理的參比制劑。
1.2 參比制劑遴選工作依據(jù)
為貫徹落實(shí) 8 號(hào)文精神要求，進(jìn)一步對(duì)參比制劑的遴選原則、路徑、確定程序和資料要求予以明確，2016 年 3 月和 5 月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局分別發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等 3 個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》( 2016年第 61 號(hào)) ［5］和《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)參比制劑備案與推薦程序的公告》( 2016 年第 99 號(hào)) ( 以下簡(jiǎn)稱(chēng) 99 號(hào)文) ［6］，標(biāo)志著參比制劑申請(qǐng)及遴選工作正式啟動(dòng)。
2019 年 3 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》( 2019 年第 25 號(hào)) ( 以下簡(jiǎn)稱(chēng) 25 號(hào)公告) ［7］，對(duì)參比制劑遴選原則、路徑、時(shí)限、確定程序等關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)一步予以規(guī)范，25 號(hào)公告的發(fā)布明確廢止了 99號(hào)文; 公告同時(shí)指出原發(fā)布的參比制劑相關(guān)文件與25 號(hào)公告不一致的，以 25 號(hào)公告為準(zhǔn)，因此目前我國(guó)參比制劑的遴選工作以 25 號(hào)公告的程序作為依據(jù)。
為進(jìn)一步提高參比制劑遴選效率，2020 年 10月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心( 以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心) 發(fā)布了《關(guān)于化學(xué)仿制藥參比制劑遴選申請(qǐng)資料的通告》( 2020 年第 32 號(hào)) ［8］，細(xì)化了企業(yè)參比制劑申請(qǐng)資料的要求，包括申請(qǐng)綜述、調(diào)研信息、調(diào)研信息網(wǎng)址鏈接、附件及填寫(xiě)說(shuō)明。
1.3 參比制劑公示/發(fā)布總體情況
參比制劑是仿制藥研發(fā)的對(duì)照藥物，只有國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)正式發(fā)布的才是被認(rèn)可的參比制劑。一個(gè)被認(rèn)可的參比制劑包括 5 個(gè)基本要素，即中英文通用名、商品名、規(guī)格、持證商和來(lái)源地，如纈沙坦膠囊( valsartan capsules) ，商品名為 Diovan，規(guī)格為 40 mg，持證商為 Novartis，來(lái)源為美國(guó)橙皮書(shū)。截至 2022 年 9 月，藥審中心已公示《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄( 第六十二批) 》，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已累計(jì)發(fā)布《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄( 第五十七批) 》。對(duì) 1 ～ 57 批已發(fā)參比制劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，目錄共收載 5 229 個(gè)參比制劑( 計(jì) 1988 個(gè)品種) ，原研藥品參比制劑總計(jì) 4995 個(gè)，占比約 96% ，國(guó)際公認(rèn)的同種藥品參比制劑總計(jì) 223 個(gè)，占比約 4% ; 國(guó)內(nèi)上市藥品參比制劑總計(jì) 1370，占比 26% ，未進(jìn)口藥品參比制劑總計(jì) 3859，占比約 74% ( 見(jiàn)圖 1) 。
二、我國(guó)參比制劑遴選原則及路徑介紹
2.1 我國(guó)參比制劑選擇的原則
25 號(hào)公告明確了現(xiàn)行化學(xué)仿制藥參比制劑選擇的順序，具體依次為: ① 選擇原研藥品作為參比制劑，包括國(guó)內(nèi)上市的原研藥品、經(jīng)審核確定的國(guó)外原研企業(yè)在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)或經(jīng)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)的藥品、未進(jìn)口原研藥品。② 若原研藥品不可及或因質(zhì)量原因不適合作為參比制劑，可選擇國(guó)際公認(rèn)的同種藥品( 即在美國(guó)、日本或歐盟等獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的仿制藥) 作為參比制劑。③ 可選擇經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局評(píng)估確定具有安全性、有效性和質(zhì)量可控性的藥品作為參比制劑。見(jiàn)圖 2。
2.2 參比制劑選擇的路徑介紹
2.2.1 參比制劑申請(qǐng)路徑
25 號(hào)公告確定了 2 條參比制劑的遴選路徑: ① 基于企業(yè)主動(dòng)提出申請(qǐng)/推薦路徑。② 基于藥審中心主動(dòng)推薦路徑。2 條路徑的參比制劑遴選確定都需要經(jīng)專(zhuān)家委員會(huì)審議，藥審中心公示，國(guó)家局發(fā)布。其中，企業(yè)主動(dòng)提出申請(qǐng)路徑包括 2 種具體情形: ①企業(yè)推薦非本企業(yè)的藥品及企業(yè)申請(qǐng)本企業(yè)原研進(jìn)口的藥品作為參比制劑，需要在藥審中心參比制劑遴選申請(qǐng)平臺(tái)的“申請(qǐng)/推薦其他藥品作為參比制劑”模塊提出申請(qǐng)。②原研企業(yè)申請(qǐng)本企業(yè)的藥品作為參比制劑，需要在參比制劑遴選申請(qǐng)平臺(tái)的“申請(qǐng)自證作為參比制劑”模塊提出申請(qǐng)。
企業(yè)通過(guò)參比制劑遴選申請(qǐng)平臺(tái)向藥審中心提出申請(qǐng)，藥審中心在 60 個(gè)工作日內(nèi)予以公示。平臺(tái)入口在藥審中心仿制藥一致性評(píng)價(jià)專(zhuān)欄中的參比制劑遴選申請(qǐng)平臺(tái)( 網(wǎng)站: https: / /www．cde．org．cn /yzxpj /listpage /2eabd605a7e7ab135518fdf4d04fc51e) ，登錄申請(qǐng)人之窗后進(jìn)行填報(bào)。藥審中心對(duì)業(yè)界提交的申請(qǐng)資料進(jìn)行審核并形成初步審核意見(jiàn)，提交專(zhuān)家委員會(huì)審議。審議后，藥審中心將對(duì)外公示審議結(jié)果，結(jié)果分為通過(guò)、未通過(guò)，公示期為 10 個(gè)工作日，如有異議，企業(yè)需要在“申請(qǐng)參比制劑存疑品種”模塊提出申請(qǐng)。公示結(jié)束后，對(duì)無(wú)異議的品種報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，對(duì)有異議品種按照參比制劑存疑處理方式處理。
2.2.2已發(fā)布參比制劑調(diào)整路徑
隨著制藥技術(shù)的發(fā)展、藥品監(jiān)管體系的完善，在藥品審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)已發(fā)布參比制劑無(wú)法符合現(xiàn)行《中華人民共和國(guó)藥典》或現(xiàn)行審評(píng)技術(shù)要求，此類(lèi)藥品不鼓勵(lì)仿制，部分藥品因安全或有效性原因撤市，為確保仿制藥安全有效性，此類(lèi)藥品經(jīng)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的亟需調(diào)出參比制劑目錄。為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)參比制劑的動(dòng)態(tài)管理，促進(jìn)仿制藥高質(zhì)量發(fā)展，2022 年 3 月藥審中心對(duì)外征求《已發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑調(diào)整程序》的意見(jiàn)，征求意見(jiàn)稿中明確了參比制劑的調(diào)整情形和提出路徑，設(shè)置了公示及異議處理流程。
三、美國(guó)參比制劑管理模式
美國(guó)的新藥申請(qǐng)一般分為 3 大類(lèi)型，即創(chuàng)新藥物及其制劑的申請(qǐng)( 新藥申請(qǐng)，new drug application，NDA) 、仿 制 藥 的 申 請(qǐng)( 簡(jiǎn) 略 申 請(qǐng)，abbreviated newdrug application，ANDA) 和非處方藥( over the counterdrugs，OTC) 的申請(qǐng)。其中，通過(guò) ANDA 上市的藥品需要與參比制劑進(jìn)行對(duì)比，最終需達(dá)到治療等效、臨床可替代，因此參比制劑對(duì)于在美國(guó)申報(bào) ANDA 至關(guān)重要［9-10］。
3.1 參比制劑( reference listed drug，ＲLD) 與標(biāo)準(zhǔn)制劑( reference standard，ＲS) 介紹
ＲLD 是指由美國(guó) FDA 發(fā)布的橙皮書(shū)( Oranger Book) 中列出的藥品( listed drug) ，作為仿制藥或者改衣型新藥申請(qǐng)者申報(bào) ANDA 時(shí)的參照。ＲS 是仿制藥申請(qǐng)人在申報(bào) ANDA 時(shí)，需要進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)必須采用的對(duì)照品。
3.2 ＲLD 選擇原則和路徑
美國(guó) FDA 選擇 ＲLD 的原則是基于安全性和有效性的完整臨床研究，根據(jù)《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案( Federal Food，Drug and Cosmetic Act，F(xiàn)DCA 法案) 》第 505( c) 條批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)( new drug applica-tions，NDAs) 的藥品。美國(guó) FDCA 法案的 505 部分規(guī)定藥品申報(bào)類(lèi)型有: 505( b) ( 1) 節(jié)，適用于新藥申報(bào); 505( b) ( 2) 節(jié)，適用于改良型新藥申報(bào); 505( j)節(jié)，適用于仿制藥申報(bào)。美國(guó) FDA 選擇 ＲLD 的原則為: ① 基于經(jīng) 505( b) ( 1) 批準(zhǔn)的新藥具有完整的安全有效性數(shù)據(jù)以及完整的說(shuō)明書(shū)信息，美國(guó) FDA優(yōu)先考慮該類(lèi)新藥作為 ＲLD。② 如果在 505 ( b)( 1) 和 505( b) ( 2) 批準(zhǔn)了同品種藥品的情況下，美國(guó) FDA 一般不選擇 505 ( b) ( 2) 批準(zhǔn)的藥品作為ＲLD; 如果 505( b) ( 1) 和 505( b) ( 2) 批準(zhǔn)的同品種藥品有所不同( 如適應(yīng)證) ，美國(guó) FDA 會(huì)考慮將 505( b) ( 2) 批準(zhǔn)的藥品作為新增的 ＲLD［11］。
美國(guó) ＲLD 選擇確定路徑有 2 條: ① 由美國(guó)FDA 在橙皮書(shū)中主動(dòng)指定 ＲLD。② 如果美國(guó) FDA未指定申請(qǐng)人擬仿制品種的 ＲLD，申請(qǐng)人可以向美國(guó) FDA 提出書(shū)面申請(qǐng)要求指定特定的品種為 ＲLD。如果美國(guó) FDA 已經(jīng)指定了一個(gè) ＲLD，申請(qǐng)人擬參照的藥品也具有 ＲLD 地位( 通過(guò) FDCA 法案 505( c)條批準(zhǔn)的藥品) 并且與已指定的 ＲLD 藥學(xué)等效，申請(qǐng)人也可以向美國(guó) FDA 提出書(shū)面申請(qǐng)要求指定另一個(gè) ＲLD。如果仿制藥申請(qǐng)人擬參照與已指定的ＲLD 進(jìn)行 ANDA 申報(bào)上市，但擬申報(bào)仿制藥與 ＲLD有所不同( 如復(fù)方制劑中一種活性成分不同、給藥途徑不同、劑型規(guī)格不同等) ，仿制藥申請(qǐng)人需根據(jù)21CFＲ314． 93( petition to request a change from a lis-ted drug) ［12］要求，提交公民請(qǐng)?jiān)? citizen petition) ，美國(guó) FDA 會(huì)在提交請(qǐng)?jiān)负?90d 內(nèi)做出批準(zhǔn)或者不批準(zhǔn)的決定，只有獲得美國(guó) FDA 的批準(zhǔn)后，申請(qǐng)人方可繼續(xù)采取所選的 ＲLD 提交仿制藥申請(qǐng)。
3.3 ＲS 的選擇原則和路徑
美國(guó) FDA 要求 ANDA 申請(qǐng)人提供信息證明其產(chǎn)品與 ＲLD 或 ＲS 間的生物等效性。除非該藥品不存在已知或潛在的生物等效性問(wèn)題( 此類(lèi)品種在美國(guó)橙皮書(shū)中以治療等效性評(píng)價(jià)代碼 AA，AN，AO，AP或 AT 標(biāo)識(shí)) ，那么申請(qǐng)人就需要通過(guò)充分的體內(nèi)研究( in vivo studies) 或/和體外研究( in vitro studies)方法來(lái)證明該藥品的生物等效性。ＲS 是 ANDA 用于體內(nèi)生物等效性研究所使用的對(duì)照品。
美國(guó) FDA 通常選擇 ＲLD 作為 ＲS( 即 NDA ＲS) ，如果 ＲLD 有多個(gè)規(guī)格，一般情況下選擇最大規(guī)格的ＲLD 作為 ＲS。ANDA 申請(qǐng)人在體內(nèi)生物等效性研究時(shí)，也可以使用 ＲLD/ＲS 的授權(quán)仿制藥( author-ized generics，AGs) 。當(dāng) ＲLD 因非安全有效性原因撤市或者停止銷(xiāo)售時(shí)，美國(guó) FDA 通常會(huì)選擇一個(gè)參照 ＲLD 批準(zhǔn)的 ANDA 作為 ＲS( 即 ANDA ＲS) 。如果存在多個(gè)與已撤市 ＲLD 生物等效的仿制藥，美國(guó)FDA 通常會(huì)將市場(chǎng)銷(xiāo)量最高的仿制藥指定為 ＲS。
美國(guó) FDA 在下列條件下會(huì)主動(dòng)考慮重新指定ＲS: ＲLD/ＲS 藥品非因安全性有效性撤市、重新選擇一個(gè) ＲS 有助于解決特定藥品市場(chǎng)短缺問(wèn)題、已有的 ＲS 不能滿足市場(chǎng)需求( 即使已有的 ＲS 尚未撤市) 、備選 ＲS 的劑量規(guī)格不能滿足所有 ＲLD 規(guī)格的使用。
同時(shí)，仿制藥申請(qǐng)人在選擇和使用 ＲS 過(guò)程中，在下列情況下也可以主動(dòng)要求美國(guó) FDA 重新指定ＲS: ① 美國(guó) FDA 未指定 ＲS。② 當(dāng) ＲS 在橙皮書(shū)上被標(biāo)記為已撤市且美國(guó) FDA 尚未重新選擇同品種的ＲS。③ 申請(qǐng)人認(rèn)為除已指定的ＲS 外有更合適的ＲS。④ 已指定的ＲS 在市場(chǎng)上可獲得性差，影響申請(qǐng)人做 BE 試驗(yàn)。一旦美國(guó) FDA 指定了新的ＲS，即使原來(lái)的ＲS( 如已撤市 ＲLD) 恢復(fù)上市，通常仍保留新選定的藥品 ＲS 地位［13］。
3.4 美國(guó) ＲLD 的動(dòng)態(tài)管理
美國(guó)橙皮書(shū)是批準(zhǔn)藥品信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，除收錄基于 FD＆CA 法案批準(zhǔn)的具有治療等效性的已批準(zhǔn)藥品信息，也是參比制劑信息的權(quán)威來(lái)源。橙皮書(shū)是由 美 國(guó) FDA 藥品審評(píng)和研究中心 ( Center forDrug Evaluation and Ｒesearch，CDEＲ) 下屬仿制藥辦公室( Office of Generic Drug，OGD) 的專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)維護(hù)。ＲLD 和 ＲS 是作為美國(guó)橙皮書(shū)中收載的藥品信息的一部分。從藥品全生命周期角度看，上市后藥品會(huì)有原輔料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)乃至生產(chǎn)場(chǎng)地的變更，同時(shí)各種商業(yè)運(yùn)作行為如企業(yè)間的合并重組等也可能引起包括 ＲLD 和/或 ＲS 在內(nèi)信息的變化［14］。
因此，為保證橙皮書(shū)收錄信息的準(zhǔn)確性和權(quán)威性，美國(guó) FDA 對(duì)藥品信息進(jìn)行科學(xué)管理更新。印刷出版的橙皮書(shū)在每年發(fā)行 1 次，現(xiàn)行版本為第 42版［15］，同時(shí)，美國(guó) FDA 還以每月出版橙皮書(shū)的積累增刊( Orange Book Current Cumulative Supplement)形式，將當(dāng)年積累的藥品信息按月更新發(fā)表，更新的內(nèi)容或更改代碼包括新批準(zhǔn)的藥品( new drug productapproval，NEWA) 、持證商變更( applicant holder firmhas changed，CAHN) 、停止銷(xiāo)售( discontinued，DISC) 、重新銷(xiāo)售( change． the product is moved from the dis-continued section due to a change in marketing status，CMFD) 、ＲLD 變 更 ( change． reference listed drug，CＲLD) 、ＲS 變更( change． reference standard，CHＲS) 、商品名變更( change． trade name，CTNA) 等; 網(wǎng)頁(yè)版的橙皮書(shū)每日、每半月、每月和每年更新 1 次( 見(jiàn)表1) 。美國(guó) FDA 對(duì)美國(guó)橙皮書(shū)的動(dòng)態(tài)管理也實(shí)現(xiàn)了對(duì) ＲLD 的動(dòng)態(tài)管理［16 － 17］。
四、中美ＲLD選擇管理的異同
4.1ＲLD 選擇的背景、范圍和意義
《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專(zhuān)利期補(bǔ)償法案( Drug Price Competition and Patent Term Ｒestoration Act) 》( 1984年) 的第 I 編對(duì) FDCA 法案第 505 節(jié)進(jìn)行修正而創(chuàng)立了 505( j) 簡(jiǎn)化 ANDA 批準(zhǔn)路徑，允許在生物等效的基礎(chǔ)上批準(zhǔn)仿制藥作為 ＲLD 的等效產(chǎn)品［18］，該路徑所使用的 ＲLD 來(lái)源為美國(guó)橙皮書(shū)，即美國(guó)只選擇本國(guó)上市的藥品作為 ＲLD。我國(guó)歷史上較長(zhǎng)一段時(shí)間，國(guó)內(nèi)的仿制藥是指仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，因此并未發(fā)布/指定 ＲLD。我國(guó) ＲLD 的遴選的最初目的是服務(wù)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作，隨著化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)改革的推進(jìn)，新化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)要求仿制藥與 ＲLD 質(zhì)量和療效一致［19］。高質(zhì)量 ＲLD 成就高質(zhì)量仿制藥，同 WHO 一致，我國(guó)在全球范圍內(nèi)選擇最優(yōu)的 ＲLD［20- 21］，即除選用國(guó)內(nèi)上市的原研藥品、原研地產(chǎn)化產(chǎn)品作為 ＲLD 外，也選用國(guó)外上市國(guó)內(nèi)未上市的原研藥品作為 ＲLD，這些未進(jìn)口 ＲLD 主要來(lái)自于美國(guó)、歐盟和日本等嚴(yán)格的藥品監(jiān)管?chē)?guó)家或地區(qū)。
在美國(guó)，非原研化學(xué)藥品除了可以通過(guò) FDCA法案 505( j) 路徑上市外，也可以通過(guò)非處方藥專(zhuān)論程序( OTC drug monograph process) 上市［22］，目前，我國(guó)沒(méi)有類(lèi)似的非處方藥專(zhuān)論程序，非原研化學(xué)藥品只能通過(guò)新化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi) 3，4 類(lèi)進(jìn)行申報(bào)，按照法規(guī)要求，此類(lèi)藥品需要與 ＲLD 質(zhì)量和療效一致，因此化藥品種對(duì)應(yīng)的“ＲLD 的有無(wú)”和“已發(fā)布ＲLD 的可及性”的狀態(tài)直接影響著我國(guó)非原研化學(xué)藥品的研發(fā)申報(bào)，而其中部分“無(wú) ＲLD”OTC 品種在美國(guó)可通過(guò)非處方藥專(zhuān)論程序上市，如咖啡因片、聚乙烯醇滴眼液等。
4.2 ＲLD 選擇的原則
美國(guó) ＲLD 的選擇標(biāo)準(zhǔn)是基于安全性和有效性的完整臨床研究，根據(jù) FDCA 法案第 505( c) 條批準(zhǔn)的 NDAs。ＲS 是進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)必須采用的對(duì)照品，包括 NDA ＲS 和 ANDA ＲS，前者一般指大規(guī)格的 ＲLD，因此 ＲS 不是 ＲLD，ＲS 不等于 ＲLD。我國(guó) ＲLD 遴選的原則是首選國(guó)際原研藥品，其次是選國(guó)際公認(rèn)的同種藥品，從字面上看，美國(guó)的 ＲLD等于我國(guó)的原研藥品，但我國(guó)原研藥品的定義在關(guān)注擬申請(qǐng)的 ＲLD 具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的同時(shí)，也關(guān)注境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，因此從嚴(yán)格意義上看美國(guó) ＲLD 不等于我國(guó)的原研藥品; 根據(jù)目前 ＲLD 發(fā)布情況看，美國(guó)的 ANDA ＲS 可遴選為國(guó)際公認(rèn)的同種藥品 ＲLD 如左氧氟沙星口服溶液( 發(fā)布序號(hào)為 53 ～ 24) 。美國(guó)在 ＲLD/ＲS 非因安全有效性原因撤市或者停止銷(xiāo)售，且原研藥品在歐盟、日本等其他監(jiān)管體系完善的國(guó)家或地區(qū)尚可及時(shí)，選擇國(guó)內(nèi) ANDA 上市的仿制藥作為 ＲS，而按照我國(guó)遴選原則，原研藥品在美國(guó)、歐盟和日本等國(guó)家/地區(qū)不可及時(shí)方可遴選國(guó)際公認(rèn)的獲得 ＲLD 地位的仿制藥作為 ＲLD。目前我國(guó)對(duì) ＲLD 的選擇首先嚴(yán)格把握“原研”的原則，在根本上為我國(guó)提供高質(zhì)量仿制藥奠定了基礎(chǔ)。
4.3 ＲLD 的動(dòng)態(tài)管理
ＲLD 的動(dòng)態(tài)管理本質(zhì)上是 ＲLD 的科學(xué)選擇和及時(shí)調(diào)整，具體為 ＲLD 的選擇指定、已發(fā)布/指定的ＲLD 非因安全有效性原因而市場(chǎng)不可及后新的ＲLD 的選擇指定、已發(fā)布 ＲLD 存在安全性、有效性和質(zhì)量可控性風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估而終止或暫停其 ＲLD 身份、已發(fā)布 ＲLD 的信息更新，如持證商、商品名等; 形式上體現(xiàn)為 ＲLD 在信息載體上更新的情況和更新的速度。我國(guó)與美國(guó)均對(duì) ＲLD 實(shí)行動(dòng)態(tài)管理，美國(guó) FDA 在橙皮書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上，以出版橙皮書(shū)的積累增刊的形式，將當(dāng)年積累的藥品信息等按月更新發(fā)表，同時(shí)在電子版橙皮書(shū)( ElectronicOrange Book，EOB) 中進(jìn)行更新; 我國(guó)對(duì)已公布的ＲLD 目錄采取滾動(dòng)更新方式，在已發(fā)布 ＲLD 品種持證商發(fā)生變更、藥品通用名稱(chēng)發(fā)生更新( 尚未在國(guó)內(nèi)上市品種經(jīng)藥典委核準(zhǔn)) 等情況時(shí)，將根據(jù)具體情況于后續(xù)發(fā)布的 ＲLD 批目錄中予以更新。
五、討論
5.1 探索建立我國(guó)化學(xué)藥品 OTC 專(zhuān)論制度
OTC 產(chǎn)品既包括中藥，也包括化學(xué)藥品，美國(guó)部分化學(xué)藥品 OTC 可采用專(zhuān)論程序上市，該項(xiàng)舉措既有利于節(jié)約審評(píng)資源、提高監(jiān)管效率、加快 OTC藥物上市速度，也可以滿足公眾對(duì)于 OTC 藥物的需求。2020 年 7 月藥審中心公開(kāi)征求《化學(xué)藥品非處方藥上市注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則( 征求意見(jiàn)稿) 》意見(jiàn)，基于我國(guó) OTC 注冊(cè)申報(bào)特點(diǎn)，制定化學(xué)藥品 OTC上市許可申請(qǐng)的技術(shù)要求，其中“( 一) 藥學(xué)研究”部分指出“對(duì)于 ＲLD 已公示認(rèn)可的品種，應(yīng)開(kāi)展與ＲLD 的藥學(xué)對(duì)比研究。考慮到部分非處方藥上市時(shí)間較早，質(zhì)量研究不充分，質(zhì)量控制的部分指標(biāo)或限度以現(xiàn)行技術(shù)要求為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于難以明確ＲLD 的非處方藥品種，在認(rèn)可臨床價(jià)值( 臨床需求)的前提下，可采用質(zhì)量提升方式開(kāi)展仿制藥評(píng)價(jià)”。目前我國(guó)化學(xué)藥品 OTC 注冊(cè)管理體系尚未完善，按照處方藥的工作程序和技術(shù)要求，制約著化學(xué)藥品OTC 注冊(cè)申報(bào)和審評(píng)審批進(jìn)度，許多化學(xué)藥品 OTC的 ＲLD 難以確定，由于審評(píng)資源和監(jiān)管資源有限，增加了審評(píng)的壓力，加重了行政審批的資源負(fù)擔(dān)［23］。未來(lái)我國(guó)應(yīng)進(jìn)一步完善化學(xué)藥品 OTC 管理的注冊(cè)路徑、審評(píng)程序和配套政策，這在解決部分OTC 品種研發(fā)申報(bào)困難的同時(shí)，也可有效減少仿制藥企業(yè)對(duì)此類(lèi)品種 ＲLD 的無(wú)意義備案申請(qǐng)。
5.2 無(wú) ＲLD 與 ＲLD 不可及的概念界定
筆者認(rèn)為“無(wú) ＲLD”是指在不考慮擬申請(qǐng) ＲLD可及性的前提下，自始至終都無(wú)法找到符合現(xiàn)行ＲLD 遴選原則的部分化學(xué)藥品，如咖啡因片、維生素 C 片等 OTC 品種，在美國(guó)部分“無(wú) ＲLD”OTC 品種可通過(guò)非處方藥專(zhuān)論程序上市。同時(shí)，有部分品種國(guó)內(nèi)按化學(xué)藥品進(jìn)行管理而國(guó)外( 部分) 國(guó)家或地區(qū)按照醫(yī)療器械( 如玻璃酸鈉滴眼液) 、膳食補(bǔ)充劑( 如硫酸氨基葡萄糖膠囊) 或特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品( 如腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑/粉劑) 進(jìn)行管理，此類(lèi)品種是否需要遴選 ＲLD 和有無(wú) ＲLD 值得思考。
“ＲLD 不可及”是指已發(fā)布的 ＲLD 因商業(yè)原因無(wú)法獲得，可分為 3 種情形: ① 有滿足遴選原則的新的原研藥品 ＲLD，如已發(fā)布的美國(guó)橙皮書(shū)的原研藥品 ＲLD 不可及，選擇歐盟或日本的原研藥品作為ＲLD。② 已發(fā)布的中國(guó)和/或美國(guó)和/或歐盟和/或日本原研藥品 ＲLD 不可及，可選擇美國(guó)橙皮書(shū)的ANDA ＲS 作為國(guó)際公認(rèn)的同種藥品 ＲLD，例如鹽酸伐地那非口崩片( 發(fā)布序號(hào)為 61～39) 。③ 已發(fā)布的原研 ＲLD 和/或國(guó)際公認(rèn)的同種藥品 ＲLD 皆不可及，按照目前 ＲLD 遴選原則，沒(méi)有新的 ＲLD 可供選擇，例如硝普鈉注射液，此類(lèi)情形是 ＲLD 真正的不可及。
在既定的 ＲLD 遴選原則下，隨著時(shí)間推移，大部分 ＲLD 品種將會(huì)經(jīng)歷情形①、情形②和情形③，即從 ＲLD 可及到 ＲLD 真正不可及。當(dāng) ＲLD 真正不可及時(shí)會(huì)導(dǎo)致企業(yè)客觀上無(wú)法獲得生物等效性試驗(yàn)所需對(duì)照品。在美國(guó)為了滿足仿制藥企業(yè)做生物等效性試驗(yàn)的需求，在 ＲLD/ＲS 和/或 ANDA ＲS 不可及時(shí)，會(huì)及時(shí)指定( 新的) 國(guó)內(nèi)上市 ANDA ＲS。因此未來(lái)在 ＲLD 不可及時(shí)，我們或可借鑒美國(guó)，選擇國(guó)內(nèi)上市的高質(zhì)量仿制藥作為生物等效性試驗(yàn)對(duì)照品。
5.3 科學(xué)選擇 ＲLD
ＲLD 的遴選是最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶徳u(píng)事項(xiàng)，需以申請(qǐng)人提交的規(guī)范、完整 ＲLD 申請(qǐng)資料為基礎(chǔ)，以各專(zhuān)業(yè)技術(shù)審評(píng)為支撐，對(duì)擬申請(qǐng) ＲLD 的安全、有效和質(zhì)量可控性進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)［24］。目前我國(guó)未進(jìn)口 ＲLD占比 74% ，因此，對(duì)于未進(jìn)口藥品 ＲLD 選擇和管理，一方面需申請(qǐng)人在全面了解擬申請(qǐng)品種的上市背景、安全性及有效性數(shù)據(jù)、上市后藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估情況、以及擬申請(qǐng)品種生產(chǎn)企業(yè)GMP 符合性情況［25］的基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇，此外，如企業(yè)選擇已發(fā)布的此類(lèi)未進(jìn)口 ＲLD 開(kāi)展仿制藥研究除滿足其質(zhì)量要求外，還需滿足現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》和相關(guān)指導(dǎo)原則要求; 另一方面，監(jiān)管機(jī)構(gòu)需對(duì)此類(lèi)產(chǎn)品 ＲLD 的選擇和發(fā)布后的管理予以重點(diǎn)關(guān)注，如部分未進(jìn)口 ＲLD 可能在上市國(guó)因安全或有效性原因撤市，需考慮對(duì) ＲLD 進(jìn)行調(diào)整，以促進(jìn)仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展。此外，按照目前注冊(cè)管理辦法，仿制國(guó)外上市國(guó)內(nèi)尚未上市的品種，按照 3類(lèi)仿制藥申報(bào)，部分品種是需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)，后續(xù)該類(lèi)完成了臨床試驗(yàn)的 3 類(lèi)品種是否具有 ＲLD 地位或是否可以作為對(duì)照藥品，值得進(jìn)一步思考。
5.4 完善 ＲLD 目錄的動(dòng)態(tài)管理體系
截至 2022 年 9 月，我國(guó) ＲLD 目錄已公示 1 ～ 62批、已發(fā)布 1 ～ 57 批，已發(fā)布的 ＲLD 的勘誤信息近400 條。我國(guó)對(duì)已公布的 ＲLD 目錄采取每批滾動(dòng)更新的方式，今后，隨著已發(fā)布 ＲLD 目錄品種信息修訂、更新或調(diào)整需求的增加，可借鑒美國(guó)橙皮書(shū)藥品信息更新管理模式，統(tǒng)一納入數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行管理，同時(shí)也需進(jìn)一步探索與我國(guó)《新批準(zhǔn)上市以及通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥品目錄集》的銜接。
我國(guó)化學(xué)仿制藥 ＲLD 的遴選工作經(jīng)歷了從無(wú)到有、不斷完善的發(fā)展階段，ＲLD 的科學(xué)選擇與動(dòng)態(tài)管理有效地推動(dòng)了我國(guó)化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的進(jìn)程和新注冊(cè)分類(lèi)化學(xué)仿制藥的研發(fā)。美國(guó)化學(xué)藥品申報(bào)路徑和仿制藥 ＲLD 選擇管理體系相對(duì)完善，本文詳細(xì)介紹并對(duì)比了中美化學(xué)仿制藥 ＲLD的遴選工作背景、遴選原則和動(dòng)態(tài)管理模式，并在化學(xué)藥品的注冊(cè)路徑、ＲLD 相關(guān)的概念界定和 ＲLD 的選擇管理等方面提出一些思考。未來(lái)在仿制藥審評(píng)審批和仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作中，完善法規(guī)體系和注冊(cè)路徑、加強(qiáng)對(duì) ＲLD 的科學(xué)動(dòng)態(tài)化管理和更新、建設(shè)有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)作為今后 ＲLD 遴選與管理工作關(guān)注的方向。
